摘要：立足中国人群，STRIDE双免方案再次成功验证疗效及安全性优势，为一线uHCC患者点亮“长期生存”希望之光。
*仅供医学专业人士阅读参考
立足中国人群，STRIDE双免方案再次成功验证疗效及安全性优势，为一线uHCC患者点亮“长期生存”希望之光。
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，根据
2022年中国恶性肿瘤流行情况分析数据，肝癌发病率在恶性肿瘤中居于第4位，死亡率居于第2位[1]。我国多数肝癌患者初次确诊时已处于中晚期，整体预后差，给患者和社会带来了沉重疾病负担。近年来，随着免疫疗法的快速发展，肝癌治疗领域取得了重大突破。目前，不可切除肝细胞癌（
uHCC）的一线治疗格局已全面革新，免疫联合治疗方案成为此类患者的标准一线治疗，显著改善了患者的预后
。近日，第
34届亚太肝病研究学会（APASL）年会于3月26日-30日在北京隆重召开。作为亚太地区最权威的肝病学术会议之一，会议上将有多项肝癌领域的重磅研究数据亮相，推动亚太地区乃至全球肝癌诊疗水平迈向新台阶。其中，复旦大学附属中山医院樊嘉院士领衔的“度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗uHCC的IIIb期TREMENDOUS研究”成功入选最新突破性摘要（LBA）[2]，中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授领衔的“度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗中国大陆uHCC患者的HIMALAYA研究扩展队列结果”入选会议口头报告环节[3]。值此契机，医学界诚挚邀请樊嘉院士和秦叔逵教授围绕两项研究的最新数据、免疫联合治疗策略优化和双免疗法的发展前景等问题进行深入探讨。本文特此整理访谈关键内容，以飨读者。表1 TREMENDOUS研究STRIDE方案组的疗效数据
总而言之，从全球性HIMALAYA到中国人群的TREMENDOUS研究，STRIDE方案在不同人群中展现出一致的持续获益优势。特别是5年OS率近20%的突破，让晚期肝癌患者“长期生存”乃至“临床治愈”带来更多可能。随着更多中国数据的积累，STRIDE方案正以“双免联合”的创新之姿，为晚期HCC患者点亮长生存曙光，开启治疗新篇章。
医学界：TREMENDOUS 研究和 HIMALAYA 研究中国大陆患者扩展队列数据均为针对中国大陆初治 uHCC 人群，请问您如何看待这两项研究的结果，以便我们更全面地揭示该人群的真实情况和结局？
HIMALAYA研究是全球首个双免方案一线治疗uHCC获得阳性结果的III期研究，结果显示STRIDE方案可显著改善uHCC患者OS[5]，STRIDE方案在美国、欧盟等多国获批，改变了uHCC一线治疗格局。为进一步明确STRIDE方案对于中国大陆uHCC患者的疗效，HIMALAYA研究设立了中国大陆患者扩展队列。本次APASL公布的结果中[3]，STRIDE方案组和索拉非尼组中位OS分别为20.04个月和11.86个月（HR=0.76），显示出显著的生存获益。同时，该方案安全性可控，3-4级TRAEs发生率为30%，任意级别免疫介导不良事件（imAE）发生率为21.7%，未发现新的安全性信号。同时，樊嘉院士牵头的TREMENDOUS研究结果也在本次会议上公布。TREMENDOUS研究纳入了更多的基线HBV感染患者，与中国实际临床情况更为贴合。结果显示，STRIDE方案同样展现出优异的疗效和良好的安全性[2]。图1 HIMALAYA研究中国大陆患者扩展队列的OS数据
值得注意的是，两项研究存在诸多差异。研究性质上，HIMALAYA中国大陆队列为III期研究扩展队列，TREMMENDOUS研究为一项IIIb期研究。两项研究中接受STRIDE方案治疗患者数量分别是60例和150例。基线特征方面，TREMENDOUS研究中HBV感染及ECOG PS0分患者比例更高。由于研究设计、入组人群、随访时间等存在差异，疗效数据无法直接进行比较，但是两项研究与HIMALAYA全球研究结果（STRIDE方案组中位OS达16.43个月，ORR为20.1%）具有一致趋势，且与全球研究相比数值上似乎更具优势。这些研究数据在疗效、安全性方面相互印证，为STRIDE方案在中国uHCC患者中的应用再添有力证据，提示STRIDE方案可作为中国uHCC患者的一线标准治疗方案。
医学界：HIMALAYA研究中国香港和台湾患者亚组中，STRIDE方案的疗效数据与上述两项研究结果呈现出高度一致性。考虑到我国HCC的高发病率和死亡率，以及患者群体的特殊性，您如何看待这些研究结果对中国人群的适应性？
秦叔逵教授
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中国是肝癌大国，而且中国HCC患者整体诊断时分期晚，预后差，因此有效的系统治疗是改善HCC患者预后和降低疾病负担的关键手段。
HIMALAYA全球研究共纳入141例中国香港和台湾地区患者，结果显示STRIDE方案不仅可带来较高缓解率，ORR达到33.9%，并且具有持续生存获益[8]。STRIDE方案组患者中位OS长达29.4个月，和索拉非尼组相比，死亡风险下降56%，和全球患者相比具有更佳生存获益；此外，STRIDE方案组的3年OS率达49.2%，是索拉非尼组（14.8%）的3倍多。安全性方面，在中国香港和台湾地区患者中[8]，STRIDE方案组3/4级TRAEs发生率为17.9%，因AE导致的永久停药率仅5.4%。这一安全性数据与HIMALAYA研究中国大陆扩展队列和TREMENDOUS研究的结果一致，表明STRIDE方案在中国人群中整体不良事件可耐受且可管理。结合HIMALAYA研究中国香港和台湾地区患者亚组、HIMALAYA研究中国大陆扩展队列和TREMENDOUS研究来看，三项研究分别纳入141例、180例和150例中国uHCC患者，较大样本量（n=471）为STRIDE方案在中国人群中的普适性提供了坚实证据。而且，三项研究患者的基线特征总体一致，符合中国HCC患者的临床实际情况。总之，三项研究结果相互验证，充分体现了STRIDE方案在中国uHCC患者中的实际表现和临床价值，为STRIDE方案在中国人群中的广泛应用提供了坚实的循证医学基础。
医学界：STRIDE 方案具有明确的机制优势，疗效优异且安全性可控，获得国内外权威指南的一致推荐。在当前中国晚期HCC一线治疗方案众多的背景下，您认为STRIDE方案的临床价值体现在哪些方面？
HIMALAYA研究开创性地设计了STRIDE方案，该方案仅在首周期增加一次CTLA-4抑制剂用药，兼顾了疗效与便捷性。从作用机制看，这种双免疫阻断策略实现了时空维度的协同增效：CTLA-4抑制剂可抑制Treg活性，进而驱动免疫反应；而PD-L1抑制剂可阻断PD-1和PD-L1的结合，恢复T细胞对肿瘤的识别和杀伤，维持CTLA-4阻断所放大的免疫反应。这种双重调控机制有效克服了肿瘤免疫逃逸，早期研究已证实其疗效显著优于免疫单药2024年ESMO大会公布HIMALAYA研究5年随访数据进一步巩固了STRIDE方案的里程碑地位[6]：治疗组5年OS率达19.6%，较索拉非尼组（9.4%）实现翻倍提升。更令人振奋的是，在获得疾病控制或肿瘤显著缩小（≥25%）的患者中，5年OS率分别攀升至28.7%和50.7%，双免联合的的创新组合让肿瘤缓解得更深更持久，带来晚期肝癌的长期生存获益。本次APASL上的两个研究再次有力印证STRIDE方案的在中国人群中的临床价值：中国大陆扩展队列中位OS达20.04个月，TREMENDOUS研究9个月OS率高达80.7%[2]，为中国患者选择该方案提供了本土化证据。在安全性方面，STRIDE方案同样展现出优异的临床适用性。特别值得关注的是，该方案没有肝脏及出血风险，在维持肝功能及改善患者生活质量方面表现突出，这对于需要长期治疗的晚期患者至关重要。
基于突破性疗效与良好安全性，STRIDE方案已获中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、APASL等国内外权威指南一致推荐作为一线优选[11-13]。结合HIMALAYA中国大陆人群数据及TREMENDOUS研究中期结果，临床实践中应优先考虑将该方案作为晚期肝癌一线治疗的基石，为患者争取更多的长期生存机会。医学界：随着免疫联合治疗模式在uHCC的治疗中获得成功，在不同可选的一线联合方案中，您认为如何排兵布阵可为晚期肝癌患者带来更长生存？
uHCC的一线治疗正经历从靶向单药到免疫联合的战略转型。过去以索拉非尼等抗血管生成靶向药物为主导的治疗格局，随着ICIs的崛起发生根本性改变。研究证实，双免疫联合或免疫联合抗血管生成治疗的生存获益显著优于传统靶向药物。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南（2024）》、国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》以及美国NCCN肝细胞癌指南等均已将度伐利尤单抗+Tremelimumab双免方案与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗靶免方案列为I级或优选推荐CTLA-4抑制剂犹如免疫系统的“启动开关”，而PD-1/PD-L1抑制剂则扮演“持续引擎”角色，不断增强抗肿瘤免疫作用[10]。无论从全球数据还是这次APASL 上披露的中国数据，我们都看到了双免方案STRIDE CTLA-4仅使用一次即充分展示了特有的“长拖尾效应”。同时，STRIDE方案组有更多的患者获得深度缓解（肿瘤缩小>50%），而更深的缓解与更长的OS密切相关[6]。此外，STRIDE方案还展现出卓越的安全性。HIMALAYA与TREMENDOUS研究中，因不良反应停药率分别为13.7%和8%，且未增加肝脏毒性及出血风险[2,5]。此外，STRIDE方案在改善生存的同时还能有效维持患者生活质量[2,5,6,15-16]。这意味着uHCC患者接受STRIDE方案一线治疗不仅可带来长生存获益，良好的安全性使患者能拥有更多后续治疗机会。临床实践中，对于以长期生存为目标的患者，应优先考虑将双免治疗作为一线选择。即使STRIDE方案经治后进展，医生仍可基于患者前期治疗反应、肝功能状态等因素，灵活选择靶免联合等后续方案。这种“排兵布阵”的思维正在推动晚期肝癌治疗目标从短期控制向长期生存加速转变。
医学界：您认为未来应如何根据患者的治疗反应和疾病进展来优化治疗策略，特别是免疫疗法的应用？目前双免疗法在uHCC中的作用已经证实，请您为我们展望一下双免疗法在HCC中的未来发展前景？
尽管免疫治疗重塑了uHCC的治疗格局，但临床诊疗仍存在诸多挑战。当前，临床尚缺乏疗效预测的生物标志物。既往研究发现，甲胎蛋白（AFP）等血清标志物、WNT/β-catenin信号通路与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等肿瘤微环境特征可能与HCC免疫治疗疗效相关[17-19]，为构建多维度预测模型奠定了基础。未来，临床有望通过整合影像学、液体活检和肿瘤微环境等，探索更为有效的疗效预测生物标志物。除了寻找精准疗效预测的生物标志物，破解当前诊疗难题还需要诊疗模式的革新。多学科诊疗（MDT）现已成为肿瘤专科诊疗的重要决策手段，通过多学科专家协同作战，能为患者制定不断优化的个体化方案。值得注意的是，对于系统治疗后转化为可切除的病例，《原发性肝癌转化治疗中国专家共识（2024）》中明确推荐以免疫为基础的联合方案作为转化桥梁[20]。STRIDE方案凭借34%的ORR[2]，意味着更多患者能够获得根治性手术机会，有望成为实现长期生存的关键转折点之一。除了双免研究外，近年来，双免联合靶向、新型双特异性抗体药物的研发等也备受关注。当前研究正从两个维度寻求突破：一是深化现有方案，如EMERALD-3研究正在探索双免联合靶向及介入治疗在中期HCC患者中的应用；二是创新药物研发，诸如PD-1/CTLA-4双抗、、PD-1/TIGIT双抗等新型药物已进入III期研究。
展望未来，通过生物标志物指导下的分层治疗、MDT框架下的动态决策、以及新型疗法带来的突破，HCC治疗领域正逐步搭建起从短期控制到长期生存的阶梯，不仅为患者带来了更多的希望和选择，也为实现HCC的精准治疗和长期管理奠定了坚实的基础。
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来源：医学界肿瘤频道