摘要：药物发现与有机化学的发展在近几十年里联系日趋紧密，特别是开发高效、模块化的有机合成策略来快速拓展现有先导化合物的结构多样性显得尤为重要，如此构建的分子库是研究构效关系（SAR）并进行药物分子结构优化的基础。芳香族化合物，尤其是含有 C(sp2)−H 键的芳香族

药物发现与有机化学的发展在近几十年里联系日趋紧密，特别是开发高效、模块化的有机合成策略来快速拓展现有先导化合物的结构多样性显得尤为重要，如此构建的分子库是研究构效关系（SAR）并进行药物分子结构优化的基础。芳香族化合物，尤其是含有 C(sp2)−H 键的芳香族化合物，在药物分子中广泛存在，而 C(sp2)−H 键直接官能团化反应可显著简化合成过程，特别是直接构建C(sp2)−C(sp2)键和 C(sp2)−杂原子键的芳烃官能团化反应。然而，通过 C(sp2)−H 键活化直接形成 C(sp2)−C(sp3) 键的后期交叉偶联的方法仍然较少。现有方法多依赖于烷基卤代物，但其适用范围十分有限，且不易直接从市场购得。醇类因广泛可得、结构多样且性质温和，被视为理想的合成单元（图1A）。经典的 Friedel-Crafts 烷基化虽使用醇类，但需苛刻条件，选择性及官能团容忍度都不太让人满意，严重限制其在官能团化体系中的应用。如果能发展一种稳定可靠且通用的催化平台，可以使用醇类烷基化试剂实现多样化底物 C(sp2)−H 键的官能团化，不但会大大扩展烷基-芳基取代模式的化学空间，还可对结构复杂分子（如天然产物、生物分子和小分子药物）进行后期官能团化，实现一步定制化结构多样化，避免冗长的从头合成，大大改善复杂药物分子的制备方式（图1B）。

近日，美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授（点击查看介绍）课题组提出了名为“动态轨道选择（dynamic orbital selection）”的新策略，可用于不同杂化态自由基物种的选择性偶联。其关键在于，通过原位形成两种不同的自由基物种克服 Friedel-Crafts 烷基化常见的局限性，随后基于这两种自由基物种各自的结合性质，通过铜基催化剂进行区分。最终，该课题组以廉价易得且种类丰富醇类和羧酸作为烷基化试剂实现了通用且高度模块化的天然芳烃 C−H 键烷基化反应（图1c）。该成果克服了对复杂药物骨架进行后期修饰引入复杂烷基结构的合成挑战，而新提出的动态轨道选择策略有望广泛应用于涉及两种不同自由基物种的进一步复杂转化。相关成果发表在Nature 上。

图1. 研究背景及本文工作简介。图片来源：Nature

作者最初希望找到一种策略可绕过传统氧化加成步骤以避免对预先安装功能手柄的需要。具体而言，他们设想利用亚砜介导的光诱导电子转移机制，实现后期 C(sp2)−H 键活化并生成芳基自由基，随后与由醇原位生成的瞬态烷基自由基选择性偶联。另外一方面，作者希望借鉴自由基分选的概念来客服这一挑战。除此之外，受金属中心对不同自由基物种稳定作用的启发，作者尝试利用自由基轨道与金属的不同结合特性，通过动态轨道选择区分偶联体，即在 Cu(I) 催化剂存在下，同时生成烷基 p-自由基和芳基 sp2-自由基（图1C）。两种自由基及其各自的金属结合状态之间的动态平衡受自由基和金属催化剂之间键解离能差异的支配，可用于实现自由基-自由基偶联中的交叉选择性。其中，作者预计Cu(I) 配合物优先与 sp2-杂化的芳基自由基结合，而非烷基 p-自由基。后者在游离态和金属结合态之间保持平衡。然而，在二次自由基捕获中，烷基自由基与中间体 Cu(II)-烷基物种配位不利且还原消除困难，会发生额外的选择性。相反，烷基自由基配位的可逆性及催化剂动态选择性使系统能够生成易于发生还原消除高价芳基-烷基 Cu(III) 物种。此外，如果选择醇和羧酸作为烷基化试剂，可以扩大反应的底物范围，并有利于模块化。而使用这两种不同的烷基自由基前体，有望实现对两个关键位点的正交官能团化。前期研究表明，苯并噁唑鎓类试剂（NHC 试剂）可通过光氧化还原化学活化醇并释放烷基自由基。而对于烷基取代羧酸，作者计划通过铜辅助氧化和不可逆脱羧生成相应的烷基自由基（图1D）。

思路明晰之后，作者以缺电子芳烃氟苯和Cbz 保护的 4-羟基哌啶作为偶联试剂对反应进行了优化。即芳烃在二苯并噻吩氧化物（DBTO）和三氟甲磺酸酐作用下生成加合物 II，且无需纯化。随后，在优化条件下直接加入 NHC-OMe-醇加合物 I、氯化亚铜（Cu(I)Cl）、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、乙酸铯（CsOAc）、四丁基氯化铵（TBACl）、二甲基亚砜（DMSO）和甲基叔丁基醚（MTBE），经蓝色 LED 照射 2 h，即以77%产率获得交叉偶联的产物。特别的是，仅有铜基催化剂（尤其是氯化亚铜 Cu(I)Cl）能高效催化动态轨道选择反应，以优异的产率生成目标产物。

与NHC-H类似物相比，更富电子的NHC-OMe 具有更出色的性能，因其较低的还原电位（E1/2 = +0.45 V，相对于饱和甘汞电极），可有效避免铜（I）对激发态光催化剂的竞争猝灭。此外，加入 TBACl 显著提高反应产率，同时抑制由铜（II）物种过度氧化烷基自由基生成烯烃副产物。值得注意的是，与 TBACl 相比，其他常用于铜介导反应的配体并未提高产率。自由基捕获研究，如分子内环化实验和 TEMPO 加合物形成）检测到芳基和烷基自由基物种。对照实验进一步支持了铜介导的动态轨道选择途径的存在，并且DFT计算支持存在由Cu(I)选择性自由基捕获引发的反应网络，从而形成Cu(II)-烷基和Cu(II)-芳基物种。因键解离能的差异，芳基自由基与铜（I）的配位是不可逆的，而烷基自由基的配位则是可逆的。铜（I）催化剂会迅速且不可逆地捕获溶液中的芳基自由基，形成铜（II）-芳基中间体，随后捕获芳基或烷基自由基，并通过铜（III）物种的还原消除分别生成芳基同偶联产物或所需的交叉偶联的产物。其中，优异的交叉偶联选择性源于芳基自由基被铜（I）快速且无能垒地捕获，从而显著降低其在溶液中的瞬时浓度，减少芳基同偶联的可能性。此外，计算表明在Cu(II)阶段形成Cu(II)-烷基物种时的二次选择过程。反应倾向于热力学上有利的Cu(III)芳基烷基物种，该物种迅速发生还原消除反应形成交叉偶联产物。铜催化剂通过动态选择合适的自由基，引导反应生成高价铜（III）芳基-烷基物种，从而控制交叉选择性。

在最优条件下，作者对醇偶联试剂的底物兼容性进行了考察，如图2所示。一系列具有不同电性和空间特性的伯醇均可与（杂）芳烃伙伴发生自由基-自由基交叉偶联反应，以46%~67%的产率获得相应产物。特别的是，该反应可兼容β-位的多种取代模式，如仲碳（1-3）、叔碳（4）以及带有新戊基取代模式的季碳（5）。多种含七元环（6）、六元环（7 和 8）、五元环（9 和 10）及四元环（11 和 12）的复杂仲醇也可兼容，以54%-77%的产率获得交叉偶联产物。在传统 Friedel-Crafts 烷基化或酰化反应中难以反应的底物——含Boc 保护胺基的螺环醇（13，产率54% 和 14，产率62%）也可偶联。空间位阻较大的2-金刚烷醇（15）、含缩醛保护基团的核苷类似物（16）、(-)薄荷醇（17）及其衍生物羟脯氨酸甲酯（18）以及包含药物研发常见结构基团（如吡啶 19 和三唑哌嗪 20）的复杂六元环体系等均可反应获得相应交叉偶联的产物。例外一方面，一系列苄醇和烯丙基醇也可兼容，线性苄位醇（21-23）、桃金娘醇（24）等烯丙基醇以及环状苄位醇（25）可与芳烃或位阻较大的吡啶发生交叉偶联，以60%-67%的产率获得相应的产物。

图2. 芳烃与醇的自由基-自由基交叉偶联的底物范围。图片来源：Nature

随后，为拓展动态轨道选择反应的通用性，作者研究了是否可用三级自由基构建理想的全碳季碳中心。初步研究发现，将CsOAc换成四丁基苯甲酸铵（TBAOBz），并使用专门用于活化叔醇的 NHC试剂（NHC-CF3）变体，可以44-68%产率得到含有季碳的偶联产物，还可兼容各种叔醇，包括环状（26和27）、螺环（28和29）和非环状（30）底物。另一方面，芳烃偶联试剂的底物兼容性考察表明，数种具有多种（杂环）取代模式和电子特征的市售或易得芳烃可成功地与不同取代的醇偶联，例如含卤素的芳烃（5、10、19和23）。

图3. 复杂醇和（杂）芳族化合物的自由基-自由基交叉偶联。图片来源：Nature

作者进一步将该策略用于复杂醇类化合物的后期修饰，特别是源于天然生物分子和含有药物活性骨架的醇（图3）。一系列多种芳基自由基与复杂烷基自由基均可反应，包括三嗪31和二醇32，氨基酸衍生的复杂醇如羟脯氨酸衍生物 33和噁唑烷酮 34，糖和类固醇类如半乳糖吡喃糖衍生物 35和雄甾酮衍生物 36，以及抗雄激素衍生物 37 和四氢吡喃衍生物 38 等。除此之外，此策略对于结构复杂且功能多样的（杂）芳烃也可兼容。含氮或氧等给电子杂原子的（杂）芳香体系中，以优异的区域选择性和39~76%的产率获得烷基化的产物（39，41-42）。对于中性芳烃（如苯基 40、联芳基44），观察到邻位和对位产物，且对位占优。特别的是，该方法可兼容多种取代的复杂烷基自由基（包括糖类），进而体现了其模块化特性。此外，两种化合物——苯氧菌胺43和吡丙醚（45）均实现了出色的位置选择性官能团化，分别以 45% 和 50% 的产率获得相应的产物。

作者还使用廉价易得的甲醇作为烷基化试剂，成功以37%的产率和完全的区域选择性在2 型糖尿病药物恩格列净上引入甲基（56）。然而，以叔丁醇作为烷基化试剂，以33%的产率在啶酰菌胺安装叔丁基（57）。此外，利用动态轨道选择策略，以苯为原料通过N-辛基苯（58）中间体，仅用两步就合成了芬戈莫德（59）。该路线显著缩短合成步骤，且无需额外的氧化还原转化或使用危险化学品和加压反应器。为了评估动态轨道选择在药物合成中的适用性，作者将系统与工业上合成四酮 60（舍曲林 61 的前体）的 Friedel-Crafts 烷基化方法进行对比。该方法以市售原料为起点以69%的产率获得60。随后通过还原胺化反应，以 88% 的产率得到舍曲林。

图4. 药物分子的后期修饰和快速合成。图片来源：Nature

除了醇作为偶联试剂之外，作者希望以羧酸作为偶联试剂，以此进一步拓展此策略所能触及的化学空间。作者使用CuCN与对甲苯基三联吡啶配体体系，通过可能的中间体III（图5），成功实现了各种羧酸与不同芳烃的自由基-自由基交叉偶联。该策略对于一级（62和63）以及三级（64）羧酸均可兼容，此外，该策略对于生物活性药物分子的后期修饰同样适用，如萘普生（65）、氟比洛芬（66）、托美丁（67）、卡洛芬（68）和吲哚美辛（69）。最后，作者通过顺序酸-芳基和醇-芳基自由基-自由基交叉偶联来展示该策略在后期正交官能团化的潜力。即以布洛芬（70）作为模型化合物，其与氟苯交叉偶联，以56%的产率生成71。随后，经 DBTO 和 Tf2O 处理后，利用动态轨道选择策略，优先生成二烷基化芳烃（72），而非氟化芳环的进一步烷基化。此结果展示了官能团化策略的正交性，以及对药物骨架进行模块化改造、拓展化学空间和构建复杂结构的潜力。

图5. 芳烃与羧酸的自由基-自由基交叉偶联底物拓展及其正交官能团化。图片来源：Nature

总结

MacMillan教授以廉价易得且种类丰富醇类和羧酸作为烷基化试剂来开发一种通用且高度模块化，成功实现了天然芳烃的 C−H 键的烷基化反应。该方案克服了在复杂药物骨架的后期引入复杂烷基支架的合成挑战，从而开辟了广阔的化学空间。基于耦合机制的普遍性，动态轨道选择有望成为涉及两种不同自由基物种的进一步复杂转化的广泛适用的耦合平台。

Generalizing arene C−H alkylations by radical−radical cross-coupling

Johannes Großkopf, Chawanansaya Gopatta, Robert T. Martin, Alexander Haseloer & David W. C. MacMillan*

Nature, 2025., DOI: 10.1038/s41586-025-08887-2

导师介绍

David W. C. MacMillan

来源：X一MOL资讯