摘要：全球眼科疾病患者基数庞大，并且由于生活方式改变和人口老龄化的影响，眼科疾病的发病率逐年上升。据美国眼科学会Ophthalmology期刊以及《柳叶刀 · 全球健康》数据，预计到 2050 年，全球将有 50 亿人受到近视的影响，视力损伤人数将增加至 17 亿，
全球眼科疾病患者基数庞大，并且由于生活方式改变和人口老龄化的影响，眼科疾病的发病率逐年上升。据美国眼科学会 Ophthalmology 期刊以及《柳叶刀 · 全球健康》数据，预计到 2050 年，全球将有 50 亿人受到近视的影响，视力损伤人数将增加至 17 亿，甚至可能有 6100 万人因眼疾致盲。而且多种慢性疾病如糖尿病、高血压、高血脂和动脉硬化等都可能导致眼部病变。例如，糖尿病可引起视网膜血管失调，进而导致糖尿病视网膜病变，其风险随着患病时间增加而升高。此外，人们的视觉需求不断提高，智能手机、电脑及其他电子屏幕的普及使得眼睛负担加重，进一步提升了眼科疾病发病率[1]。
近期，眼科领域迎来重大突破：2024 年 9 月 9 日，纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）的手术团队在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了题为「Combined Whole Eye and Face Transplant：Microsurgical Strategy and 1-Year Clinical Course」的报道，跟踪了全球首例接受全眼移植手术（含部分面部组织移植）的患者术后一年多的移植眼睛健康状态 [2]。
2021 年 6 月，一名健康状况良好的 46 岁男子亚伦 · 詹姆斯遭受高压电击事故，导致左眼、左眼睑、鼻子、嘴唇以及包括皮肤和模拟肌肉组织在内的大量面部组织丧失，最初送医治疗时主要通过传统的重建实现伤口愈合，包括烧伤切除、皮肤移植、自体游离组织移植到左脸。初始治疗后他失去了鼻子、嘴唇、左脸颊和下巴、前牙以及左臂和左眼，鼻外通道闭塞、不能正常进食固体食物，味觉、嗅觉丢失，但医生尽可能为其保留了视神经，以实施左眼移植手术。
2023 年 5 月 27 日，亚伦在纽约大学朗格尼健康中心移植了来自捐赠者的整个左眼和部分面部组织。长期以来，全眼移植被认为是不可能完成的任务，因为眼部结构极为复杂，手术还面临免疫排异、神经血管吻合等难点，包括我国在内，角膜移植已常态化，但此前这么多年，全球都在研究全眼移植，却从来没有人成功过。即便是在动物实验中，「移植眼」的最高存活纪录也只有 30 天。亚伦的诊疗团队使用创新的手术方案：首先，他们摘取了供体包括周围眼组织在内的整个左眼用于移植，含眼球、眼窝、眼睑、眼眶骨骼，以及与之相连的血管、神经网络等，这被称为「带血供的复合组织同种异体移植（VCA）（详见图 2），常多用于手部、面部移植，它能有效重建、恢复形态和功能，风险是更易出现免疫排斥；其次，手术团队没有采取常规切除部分颅骨后连接血管和供体眼球的方式，而是通过术前血管造影，利用亚伦靠近眼眶外壁的颞浅动脉分支，与供体眼球的动脉血管相连，仅耗时 25 分钟就完成血管吻合。
此外，利用供体和亚伦面部的断层扫描结果，医疗团队制作了一对 3D 打印的手术「卡扣式」引导板（详见图 3B），从而精确计算出眼眶骨摘取位置及面积，以精准修复骨骼、固定软组织，使得供体眼眶骨精确适配亚伦面部。
完成左眼精准移植后，亚伦的左眼视力能否「再生」？此前有不少研究表明 CD34+ 细胞有助于心脏移植后的心脏血管再生。为了促进视神经生长，医疗团队从供体的骨髓中提取干细胞并诱导培育出 CD34+ 细胞，注射到视神经缝合处的近远端。2023 年 11 月，手术团队召开新闻发布会时称，术后半年，亚伦的视网膜和脉络膜实现灌注，且有移植眼足够血供和内部流体压力，可以分泌眼泪。术后一年，亚伦的眼周神经进一步恢复，他左眼眶深处开始有瘙痒感，眼轮匝肌和左侧面部肌肉功能不断改善。移植眼的眼压稳定在 8-11 mmHg，没有出现动物实验中逐渐干瘪、萎缩等不良情况。迄今，亚伦没有出现急性排异。如上图 3A 中所示，撑开亚伦的左眼睑，淡褐色的移植眼水润饱满有弹性，和他自己的淡蓝色右眼几乎没有差别。
此外，医疗团队还称，亚伦的左眼视网膜电图能捕捉到最小光反应，在术后第 92 天和术后第 196 天，移植眼受到光刺激后可能产生视觉皮层反应。这项由 140 名医护人员组成的医疗团队完成的世界上史无前例的移植眼手术，虽然亚伦左眼恢复视力仍是一个挑战，但这为眼科再生医学提供了宝贵经验。
很巧的是，JAMA 报道首例「移植眼」手术不到两个月，2024 年 11 月 7 日，大阪大学的研究人员在《柳叶刀》（The Lancet）上发表了题为 「Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan」 的临床研究，完成了世界首次利用人诱导多能干细胞（iPSC）来源修复角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）视力障碍患者角膜以改善患者视力的临床研究，[3] 该项研究被 Nature 杂志进行了封面报道。
在发达国家，退行性视网膜疾病是导致视力丧失的主要原因，目前缺乏有效的治疗方法。由于视力丧失是视网膜细胞丧失的直接结果，无论其潜在的病因是什么，通过干细胞治疗是治疗大量视网膜疾病的潜力疗法。眼睛是开发细胞疗法的理想器官，因为它具有免疫特权，现代外科技术可以精确地将细胞输送到视网膜。此外，一系列非侵入性诊断测试和高分辨率成像技术也有助于评估治疗干预措施，干细胞疗法有潜力成为未来主流眼科疗法。[4]
眼角膜边缘与虹膜相邻的黑色环形区域称为角膜缘区域，这一区域主要由角膜缘干细胞构成，通过增殖为中央角膜提供持续的上皮细胞，以维持角膜正常状态（眼睛解剖结构见图 5）。眼部创伤、自身免疫性疾病或遗传性疾病可能会引起这群干细胞缺失或数量不足，进而导致形成角膜缘干细胞缺乏症（LSCD），疤痕组织覆盖角膜，最终导致失明。单侧 LSCD 通常与获得性非免疫介导的原因有关，如由热或化学烧伤引起的角膜创伤，双侧 LSCD 可能由获得性原发性免疫介导或遗传疾病引起。目前，针对 LSCD 的治疗方法主要有自体角膜缘移植、异体角膜缘移植、体外培养角膜缘干细胞移植等，但这些方法都有各自的限制，如供体组织不足、免疫排斥等。
在本研究中，大阪大学眼科医生 Kohji Nishida 团队抽取了一位健康供体的血细胞，在体外将血细胞重编程为 iPSC，再将 iPSC 再分化为一层透明的卵圆形角膜上皮细胞。2019 年 6 月至 2020 年 11 月期间，研究团队共招募了 4 名年龄在 39 至 72 岁之间的双眼 LSCD 患者（2 名男性，2 名女性）。手术时，团队将覆盖受损角膜的瘢痕层刮除，接着将 iPSC 来源的一层角膜上皮细胞缝合在患者一只角膜上，并在角膜上佩戴了定制的柔性保护性隐形眼镜（详见图 6）。接下来，团队对这 4 位患者进行了为期 52 周的随访以及随后 1 年期的安全监测。期间，共出现了 26 起不良事件，包括手术眼部的 18 起轻度事件、1 起中度事件和 7 起轻度非眼部事件。在后续 1 年的安全监测期间，又有 9 起不良事件被记录。值得庆幸的是，尽管 iPSC 干细胞疗法存在潜在发生肿瘤的风险，但在整个 2 年观察期内，4 名患者均未出现肿瘤或临床排斥反应，即便在 2 名未使用免疫抑制药物的患者中也是如此。
那么，iPSC 来源的角膜上皮移植可以改善患者视力吗？研究团队发现，手术第 52 周后，所有接受干细胞治疗的眼睛矫正视力均有所提高，角膜混浊的情况也有减少。虽然 1 名患者在 1 年的监测期内视力改善情况出现了轻微倒退，但其余 3 名患者的视力改善仍然持续。本次临床研究给团队带来很大信心，Kohji Nishida 等已经计划在明年三月启动新一轮临床试验，以进一步评估该疗法的疗效。此外，全球目前正在进行多项基于 iPSC 疗法的眼部疾病治疗试验，该项研究的成功无疑为眼科治疗带来曙光。
参考文献
[1] 弗若斯特沙利文《高端眼科医疗设备行业现状与发展趋势蓝皮书》2024 年 3 月 31 日。
[2] Ceradini, D. J., Tran, D. L., Dedania, V. S., Gelb, B. E., Cohen, O. D., Flores, R. L., Levine, J. P., Saadeh, P. B., Staffenberg, D. A., Ben Youss, Z., Filipiak, P., Baete, S. H., & Rodriguez, E. D. (2024). Combined Whole Eye and Face Transplant: Microsurgical Strategy and 1-Year Clinical Course. JAMA, 332(18), 1551–1558. https://doi.org/10.1001/jama.2024.12601
[3] Soma, T., Oie, Y., Takayanagi, H., Matsubara, S., Yamada, T., Nomura, M., Yoshinaga, Y., Maruyama, K., Watanabe, A., Takashima, K., Mao, Z., Quantock, A. J., Hayashi, R., & Nishida, K. (2024). Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan. Lancet (London, England), 404(10466), 1929–1939. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01764-1
[4] West, E. L., Ribeiro, J., & Ali, R. R. (2020). Development of Stem Cell Therapies for Retinal Degeneration. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 12(8), a035683. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a035683
[5] https://humanbodypartsanatomy.com/eye-anatomy-parts-structure-functions-diagram/
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来源：健康预防小灵通
