摘要：肝脏是进展期结直肠癌患者最常见的远处转移部位。早期发现结直肠癌肝转移并进行根治性切除，可以有效改善患者的预后。另外，初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，在接受转化治疗后有可能达到更加理想的疾病状态。本期我们分享一例乙状结肠癌伴肝和淋巴结转移的患者，通过采用西妥昔
前言
肝脏是进展期结直肠癌患者最常见的远处转移部位。早期发现结直肠癌肝转移并进行根治性切除，可以有效改善患者的预后。另外，初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，在接受转化治疗后有可能达到更加理想的疾病状态。本期我们分享一例乙状结肠癌伴肝和淋巴结转移的患者，通过采用西妥昔单抗联合化疗方案（含左亚叶酸钠），最终实现病灶缩小和疾病稳定的病例。希望通过本期病例分享，能为临床实践带来更多启示与思考。
患者病例
基本情况
患者男性，53岁。
主诉：2021年9月，因“体检发现肝脏占位，间断便中带血三月”就诊我科，无明显消瘦，大便间断带血，量不多，大便性状无明显改变，无腹痛，饮食正常。
既往史：有肠癌家族史，其父曾患有直肠癌已离世，有痔疮病史。
辅助检查
2021年9月2日，上腹部增强磁共振（普美显）显示，1.肝右叶异常信号灶，考虑：恶性肿瘤；2.肝右叶近膈顶处异常信号灶，考虑转移瘤可能。
2021年9月2日，胸腹盆增强CT显示，1.乙状结肠局部肠壁增厚伴强化，考虑Ca可能，其旁软组织密度灶，考虑转移灶，建议肠镜检查；2.肝右叶占位，考虑恶性病变，转移可能大。
2021年9月3日，行肠镜检查：乙状结肠占位，病理示：（乙状结肠，活检）腺癌。
图1：肠镜检查
免疫组化：MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），HER-2（0），PD-L1（TPS=0），Ki-67（+，70%）,（乙状结肠，活检）中分化腺癌。
图2：免疫组化
实验室检查（2021年9月2日）：AFP正常，肿瘤指标CEA：159 U/ml, CA199：791 U/ml ，血常规 Hb 80g/L；肝功能正常范围内（Child 分级：A级)。
基因检测（2021年9月10日）：微卫星稳定（MSS）、肿瘤突变负荷（TMB）6个/Mb提示中突变负荷、免疫组化PD-L1 0%阳性、KRAS、NRAS、BRAF、ERBB2、PIK3CA、NTRK1未见突变、生殖系（胚系）基因变异检测未见致病性基因突变。
临床诊断
1.乙状结肠癌，淋巴结转移癌，病理：腺癌
2.肝脏多发转移癌
分期：cT4aN+M1a IV期/pMMR
治疗经过
第一次多学科协作（MDT）讨论
2021年9月7日，我院胃肠肿瘤MDT第一次讨论，认为该患者肝右叶转移病灶较大，磁共振提示该病灶压迫邻近下腔静脉，患者原发病灶目前无明显梗阻及严重出血症状，属于潜在可切除患者。
治疗目标：NED（无瘤状态）。
治疗策略：建议先行转化治疗后再考虑手术治疗，患者中年男性，一般情况好，可以考虑高强度的治疗方案来达到最大程度的肿瘤退缩。
2021年9月10日-2021年10月25日，行抗EGFR单抗+FOLFOXIRI方案化疗四程，具体用药为：奥沙利铂（130mg d1）+伊立替康（250mg d1）+5-FU 4.0g、左亚叶酸300mg civ46h+抗EGFR单抗800mg（第二程开始使用）Q2w。
疗效评估
2021年11月4日-2021年11月5日复查，上腹部增强MRI、胸腹盆增强CT提示，原发灶和肝脏转移均明显退缩，肝脏s8病灶影像学未显示，肿瘤指标逐渐恢复接近正常范围。
图3 影像学检查
图4 影像学检查
第二次MDT讨论
2021年11月5日，我院胃肠肿瘤MDT第二次讨论，认为患者四周期靶向联合三药治疗后原发病灶和肝脏转移病灶退缩明显，患者一般情况良好，可考虑同期切除术。
肝胆外科认为患者肝脏右后叶退缩明显，但仍离下腔静脉较近，可以选择右半肝切除以达到根治性手术目的，或者选择肝叶部分切除，术后切缘情况不满意，可以考虑增加放疗。
2021年12月2日，全麻下行肝叶部分切除术+腹腔镜下结肠根治性切除术。肝s8病灶术中未发现，手术顺利，术后出现伤口感染，予换药、抗炎治疗后好转。
术后病理：（化疗后，乙状结肠）溃疡型腺癌，分化II-III级，癌组织浸润肠浆膜层，神经束见癌侵犯，脉管见癌栓。肿瘤部分坏死。残余肿瘤细胞约占原瘤床60%。根据AJCC评分标准，符合TRG2（轻度治疗反应）。切缘阴性。检出肠旁淋巴结16枚，其中3枚转移。另见癌结节1枚。（ypT4aN1M1a IVA期）。
术后一月于2022年1月3日、2022年1月4日，行上腹部平扫+增强MRI及胸腹盆平扫+增强CT，未见肿瘤复发转移（NED状态）。
第三次MDT讨论
2022-01-04，我院胃肠肿瘤MDT第三次讨论，认为患者已行原发病灶和肝脏转移病灶同期手术，术后一月复查CT及MRI未见复发转移，考虑患者术前肿瘤负荷较大，且术后病理检出肠旁淋巴结16枚，其中3枚转移。另见癌结节1枚，复发风险较高，可考虑术后予靶向联合FOLFOX方案化疗八次，围手术期共半年12次（有条件的患者术后可以行ctDNA检查）。
2022年1月4日-2022年5月12日，行抗EGFR单抗联合FOLFOX方案八程，具体用药：奥沙利铂130mg d1+5-FU 4.0g 、左亚叶酸300mg civ46h+抗EGFR单抗800mg Q2W。
术后化疗四程后，复查上腹部平扫+增强MRI及胸腹盆平扫+增强CT未见肿瘤复发转移(NED状态）。
术后化疗八程后，复查上腹部平扫+增强MRI及胸腹盆平扫+增强CT未见肿瘤复发转移(NED状态）。
无进展生存期（PFS）9个月。
患者治疗期间，头皮、面部、躯干、前胸及后背皮疹明显，给予开瑞坦口服、局部予外涂维生素E软膏、尿素霜、卤米松等后可缓解。
每次化疗后给予G-CSF长效升白针预防升白细胞治疗，用药后未出现骨髓抑制，胃肠道反应不明显，整体耐受性良好。
第四次MDT讨论
2022年9月10日，我院胃肠肿瘤MDT讨论认为患者术后9月出现肝脏S3新发一枚病灶小于3cm。治疗目标：NED，治疗策略：可考虑手术切除或者射频消融术。
2022年9月23日，行肝脏S3病灶射频消融术。
2022年9月26日，口服卡培他滨 1500mg bid d1-14 Q3W。
2022年10月25日，复查肝脏普美显磁共振未见肿瘤复发转移。
2023年1月30日-2023年8月23日期间，复查肝脏普美显磁共振、胸腹盆增强CT未见肿瘤复发转移。
目前总生存期（OS）39个月，患者一般情况良好，正常工作、生活。
病例小结
本例患者被诊断为乙状结肠恶性肿瘤，伴肝脏及淋巴结转移，经MDT讨论，该患者被评估为潜在可切除病例，建议先行转化治疗，然后再考虑手术治疗。治疗第一阶段行抗EGFR单抗+FOLFOXIRI方案化疗四程，疗效评估显示原发灶和肝脏转移均明显退缩，肝脏s8病灶影像学未显示，肿瘤指标逐渐恢复接近正常范围。2021年12月2日，患者接受了肝叶部分切除术+腹腔镜下结肠根治性切除术，术后病理显示溃疡型腺癌。术后给予患者抗EGFR单抗联合FOLFOX方案八程，复查CT及MRI显示未见肿瘤复发转移(NED状态）。2022年9月10日，复查肝脏普美显磁共振提示肝脏左外叶S3新增一枚转移灶，随后于2022年9月23日，行肝脏S3病灶射频消融术。2022年9月26日开始口服卡培他滨，2022年10月25日复查肝脏普美显磁共振未见肿瘤复发转移。截至目前，患者的OS已达39个月，且持续获益中，继续定期复查及随访。
总结与思考
结直肠癌患者中，肝转移的发生率较高。根据既往文献报道，约有50%的结直肠癌患者可能出现肝转移，严重影响患者的长期生存情况。然而，如果结直肠癌肝转移患者能够通过局部治疗（如手术、射频消融等）达到完全切除或无疾病状态，预后可得到显著改善。因此，如何选择最优治疗方案以实现最大程度的肿瘤退缩，成为临床亟待解决的关键问题。近年来，FOCULM研究表明，FOLFOXIRI（5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）联合西妥昔单抗或帕尼单抗，可以在RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌肝转移患者中获得更高的客观缓解率和R0切除率。然而，关注疗效的同时，安全性问题也不容忽视。众所周知，FOLFOXIRI三药方案是一种治疗结直肠癌的高强度化疗方案，具有疗效显著且毒性大的特点。值得庆幸的是，左亚叶酸钠（佐愈）的出现，为患者带来了更好的治疗选择。左亚叶酸/5-FU同时输注，不仅优化了医疗资源配置，缩短了患者的化疗时间，还实现了全程增效，提升了抗肿瘤疗效。此外，左亚叶酸钠也避免了无治疗作用的钙离子对心脏等产生的副作用，临床安全性更高。本例患者初诊为乙状结肠癌，伴肝脏及淋巴结转移，分期为cT4aN+M1a IV。采用FOLFOXIRI（含注射用左亚叶酸/5-FU同输疗法）+西妥昔单抗治疗后，原发灶和肝脏转移灶均明显退缩，肿瘤指标逐渐恢复接近正常范围，肝转移灶由初始不可切除转化为可切除。
在整个诊治过程中患者共进行了4次MDT讨论，体现了多学科诊疗在结直肠癌特别是肝转移患者诊治中的重要性；从本例患者的诊治过程也可以看到结直肠癌肝转移诊治理念的变迁，该患者初诊是在2021年9月，当时中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对潜在可切除左半RAS/BRAF野生型适合强烈治疗肠癌肝转移的转化治疗方案推荐可考虑三药化疗联合西妥昔单抗（III级推荐2B类证据），但随着TRICE4等研究结果的报道，目前已不再推荐三药化疗联合EGFR单抗的方案。本例患者的诊治过程还涉及术前联合了靶向药物，术后是否继续应用靶向药物的问题，对于这一问题目前仍有争议，因此是否继续使用靶向药物可能需要综合考虑肿瘤负荷、复发风险及术后MRD检测等因素。总之通过这一病例的回顾与分享，可以对我们今后临床工作起到举一反三的指导作用。最后，在结直肠癌肝转移的治疗领域，手术切除至今仍是实现治愈的最有效方式。化疗、靶向治疗以及化疗联合靶向治疗等全身治疗手段的不断优化和广泛应用，再配合消融等局部治疗方法的联合运用，能够促使更多原本无法通过手术切除的结直肠癌肝转移患者，转变为可切除状态，进而显著改善结直肠癌肝转移患者的整体预后情况。未来，结直肠癌肝转移的治疗将继续朝着更加个性化和联合多种治疗手段的方向发展。我们相信，这一进展将使越来越多的结直肠癌肝转移患者受益。
专家简介
- 张玉松 教授 -
苏州大学附属第二医院肿瘤中心腹盆部肿瘤科主任
主任医师，副教授，博士生导师
美国北海岸大学访问学者
美国MD安德森癌症中心访问学者
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会整体评估专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
江苏省研究型医院学会靶向治疗专业委员会委员
苏州市医学会肿瘤专业委员会靶向免疫学组副组长
苏州市医学会放射肿瘤学分会委员
- 陶家龙 教授 -
苏州大学附属第⼆医院肿瘤临床诊疗中心 主任医师
苏州大学附属第二医院胃肠肿瘤MDT秘书
中华结直肠癌MDT联盟苏州分会委员
苏州市⼤肠癌专业委员会委员
苏州市肿瘤生物治疗学会委员
苏州中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
苏州市肿瘤营养专业委员会委员
苏州市心身医学肿瘤学组委员
江苏省心身医学肿瘤学组委员
- 冯正阳 教授 -
苏州大学，硕士，主治医师
苏州大学附属第二医院肿瘤科
苏州市抗癌协会肿瘤营养专委会青委
苏州市抗癌协会乳腺癌专委会青委
发表sci论文数篇
主持省级课题及院内课题各一项，参与省市级重点课题多项
参考文献：（向上滑动阅览）
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审校：Robert
排版：Yian
执行：Faline
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来源：医脉通肿瘤科
