摘要：在过去的 15 年里，关于成人维生素 D 补充的建议不断更新。2011 年，美国医学研究所（IOM）率先发布指南，随后内分泌学会也发布了相关指南，但关于维生素 D 的推荐膳食摄入量（RDAs）以及“正常 / 最佳” 血清 25 - 羟基维生素 D [25 (O

编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

指南共识 l 2025

骨质疏松症患者或高危人群

每日或间歇性补充维生素 D的共识

法国骨质疏松研究与信息小组（GRIO）的立场声明

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1. 引言

在过去的 15 年里，关于成人维生素 D 补充的建议不断更新。2011 年，美国医学研究所（IOM）率先发布指南，随后内分泌学会也发布了相关指南，但关于维生素 D 的推荐膳食摄入量（RDAs）以及“正常 / 最佳” 血清 25 - 羟基维生素 D [25 (OH) D] 的争议迅速引发。欧洲国家以及澳大利亚 - 新西兰的相关学会也针对普通人群以及患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的患者发布了各自的指南。在法国，骨质疏松研究与信息小组（GRIO）在 2011 年发布了针对骨病患者的指南，并于 2020 年进行了更新。在这些更新的指南中，建议每日补充 1000 - 3000 国际单位的维生素 D，认为其比间歇性大剂量补充更具优势。然而，考虑到文献中的证据水平较低、缺乏头对头试验，以及在法国缺乏适合每日补充的药物剂型，GRIO 的建议重点在于采用合理的间歇性补充方式，使用最低可用剂量并尽可能缩短给药间隔。自 2020 年以来，法国有了新的维生素 D 配方。鉴于最近发表的研究成果，本文探讨了间歇性与每日补充维生素 D 的优缺点，特别是在患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的成年人中。

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2. 维生素 D 代谢

“维生素 D” 一词涵盖两种分子：维生素 D2（麦角钙化醇），存在于植物性食物（谷物、酵母等）中；维生素 D3（胆钙化醇），人体皮肤在暴露于紫外线 B 辐射（280 - 320 纳米）时产生，也存在于动物性食物（油性鱼类、乳制品等）中。维生素D2 和 D3 均可用于预防和治疗。尽管饮食很重要，但维生素D 主要来源于阳光，因为人体 90% 的维生素 D 储存来自皮肤晒太阳。建议每周至少两次，在上午 10 点至下午 4 点之间，不涂防晒霜，让面部、手臂、手部和腿部晒太阳 5 - 30 分钟。皮肤将 7 - 脱氢胆固醇（7 - DHC）光化学转化为皮肤前维生素 D3，然后异构化为维生素 D3。由于维生素 D2 和 D3 的代谢相似，只是补充后血液中 25 - 羟基维生素 D2 的下降速度更快，因此 “维生素 D” 一词将用于指代这两种维生素。维生素 D3 在血液中与 D 结合蛋白（DBP）结合，然后通过肝脏和肾脏中的细胞色素进行两次羟基化激活。在肝脏中，通过 CYP2R1、CYP3A4、CYP27A1、CYP2J2 等酶在 25 位进行激活，生成 25 - 羟基维生素 D3（25 (OH) D3，骨化二醇），其半衰期为 2 - 3 周。在肾脏近端小管中，通过 CYP27B1 在 1α 位进行第二次羟基化，该过程受甲状旁腺激素（PTH，起刺激作用）和成纤维细胞生长因子 - 23（FGF23，起抑制作用）的严格调控。这会生成 1α,25 - 二羟基维生素 D3（1,25 (OH) 2D3，骨化三醇，半衰期 4 小时），这是具有生物活性的维生素 D3，它通过血液到达靶组织，与维生素 D 受体（VDR）结合，发挥基因组和非基因组效应。1,25 (OH) 2D 的主要功能是调节磷钙代谢、维持正常血钙水平和促进骨骼发育。由CYP24A1 基因编码的 24 - 羟化酶的作用现在被认为是维生素 D 分解代谢的重要步骤。这种酶在 1,25 (OH) 2D 浓度升高时会持续诱导产生，催化骨化二醇和骨化三醇在 C23 和 C24 位的羟基化，作为一种负反馈机制，防止高钙血症。维生素 D 还有骨骼外的作用，因为 VDR 存在于许多组织中，如前列腺、免疫细胞、中枢神经系统、胰腺、结肠、乳腺和甲状旁腺。因此，维生素 D 被描述为一种类固醇激素，尽管它需要代谢才能具有活性并到达靶组织，“维生素” 这个名称其实并不准确，因为它是人体内生的。

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3. 骨质疏松症患者或高危人群补充维生素 D 的依据

循环中 25 (OH) D 的浓度被认为可以反映维生素 D 的状态，一般人群中严重维生素 D 缺乏定义为

维生素 D 缺乏 / 不足通常会导致继发性甲状旁腺功能亢进，尤其是在钙摄入量较低的人群中。甲状旁腺功能亢进会增加骨重塑，进而导致骨脆性增加。维生素 D 补充剂可有效抑制继发性甲状旁腺功能亢进，每日或间歇性给药之间无明显差异。

维生素 D 与钙联合补充的有益效果已在大量观察性和随机试验的综合回顾和荟萃分析中得到证实：已观察到多种积极的健康结果，包括对骨骼和骨折风险的影响。最近一项荟萃分析（纳入 6 项随机临床试验，共 49,282 名参与者）显示，维生素 D 与钙联合使用可使任何骨折和髋部骨折的风险分别降低 6% 和 16%，六项纳入的随机对照试验中有五项使用每日 800 国际单位的维生素 D3。值得注意的是，由于这些研究中维生素 D 与钙同时给药，给药方案为每日一次。该荟萃分析还显示（纳入 11 项随机临床试验，共 34,243 名参与者），无论是间歇性（每周、每月）还是每日标准剂量的维生素 D 单独给药（不联合钙），都与骨折风险降低无关。

一项对 675 例死后髂嵴活检的组织形态计量学研究发现，血清 25 (OH) D 低于 30 ng / ml的患者存在矿化缺陷，这表明维生素 D 补充应确保循环中 25 (OH) D 水平达到 30 ng / ml，以维持骨骼健康。

文献中讨论了维生素 D 状态对抗骨质疏松治疗反应的作用，研究表明，通过纠正维生素 D 水平，可以优化双膦酸盐的疗效，进而可能优化其他抗骨质疏松治疗的效果。虽然维生素 D 补充不应替代抗骨质疏松治疗的处方，也不应被视为一种独立的抗骨质疏松治疗方法，但骨质疏松症的治疗需要最佳的维生素 D 状态。

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4.每日或间歇性维生素 D 剂量：临床结果

4.1.补充维生素 D 对跌倒和骨折的影响

每日补充维生素 D 并联合钙可适度但显著降低非椎体骨折的风险。由于钙的联合给药，这种补充只能每日进行，因此无法得出单独每日补充维生素 D（不联合钙）比间歇性给药更具优势的结论。

4.1.1.间歇性还是每日给药？

研究表明，每日使用 1000 - 3000 国际单位的维生素 D3 剂量更可取，尤其是在有跌倒风险的老年患者中。研究显示，间歇性大剂量补充维生素 D 对跌倒和骨折要么没有效果，甚至有有害影响，而适度的每日剂量则可降低跌倒发生率。然而，必须指出的是，目前尚无关于每日和间歇性给药策略对临床结果以及骨折或跌倒风险影响的头对头比较研究。

一项针对 2256 名 70 岁以上女性的研究发现，每年大剂量（500,000 国际单位 / 升）的维生素 D3 会增加跌倒和骨折的发生率，最近一项对 15 项试验的荟萃分析也证实了这一点，该分析表明间歇性或单次大剂量补充维生素 D 对跌倒和骨折风险没有预防作用，甚至可能增加跌倒风险。其他研究表明，间歇性给药可能会增加跌倒风险（每月 60,000 国际单位维生素 D3 与安慰剂相比），或者高剂量（每月 60,000 国际单位维生素 D3）比低剂量（每月 24,000 国际单位维生素 D3）的跌倒风险更高。在另一项纳入 32 项研究的荟萃分析中，每日补充维生素 D 与跌倒风险降低相关，而间歇性给药则无此效果。

4.1.2.每日给药和最佳剂量

值得注意的是，只有每日补充 800 - 1000 国际单位的维生素 D 与降低骨质疏松性骨折和跌倒风险相关（合并相对风险 [RR]，0.87；95% 置信区间 [CI]，0.78 - 0.97；RR，0.91；95% CI，0.85 - 0.98），尤其是在维生素 D 缺乏的患者中，而每日剂量 1000 国际单位则无此效果。一项为期 12 个月的试验，对 7 种不同的每日口服维生素 D 剂量或安慰剂进行研究，结果显示，一年内跌倒率呈 U 形曲线，在 1600 - 3200 国际单位剂量（或血清 25 (OH) D 为 32 - 38 ng / ml [80 - 95 nmol / L]）时下降幅度最大。然而，4000 - 4800 国际单位的高剂量维生素 D 会增加有跌倒史患者的跌倒发生率。在另一项针对 688 名 70 岁及以上参与者的研究中，1000 国际单位 / 天或 2000 国际单位 / 天的维生素 D3 补充剂与 200国际单位 / 天的维生素 D3 相比，跌倒风险相似；此外，每日剂量高于 1000 国际单位的维生素 D3 还引发了安全性担忧（首次严重跌倒和首次跌倒并住院）。在一项较早的荟萃分析中，得出维生素 D 可减少跌倒的结论，但每日剂量低于 700 国际单位似乎对降低骨折风险无效。

4.2.骨骼外的作用

骨质疏松症患者或高危人群通常还伴有一些与衰老或身体虚弱相关的其他疾病，这些疾病可能会受到维生素 D 补充的影响。尽管这不是 GRIO，以及本文的主要讨论话题，但我们不能忽视众多测试维生素 D 补充对多种骨骼外结局影响的干预研究结果。由于这些研究在其他地方已有广泛综述，我们仅总结每日与间歇性维生素 D 补充在骨骼外的主要有益作用。已经进行了大量随机对照试验（RCTs），其结果有些不确定。虽然一些 RCTs 证明了维生素 D 的有益作用，但大多数并未发现维生素 D 与安慰剂之间有显著差异。在极少数情况下，甚至发现维生素 D 与安慰剂相比有害。最近对大多纳入维生素 D 充足患者的大型试验进行的意向性分析和荟萃分析通常得出结论，认为维生素 D 缺乏显著效果。然而，在对接受每日维生素 D 补充的维生素 D 缺乏受试者亚组进行的预先设定的事后分析中，报告了维生素 D 的有益作用，但在接受间歇性大剂量补充的受试者中未发现。简而言之，有报道称每日补充维生素 D 可降低呼吸道感染风险、癌症死亡率（尽管不是发病率），并显著降低高血压患者（而非血压正常者）的血压。虽然在近期针对心血管疾病和癌症高危患者的每月补充（60,000 国际单位 / 月）大型试验中，维生素 D 组的死亡率有所增加，但这一发现并不普遍。此外，每日补充维生素 D 可能会减缓从糖尿病前期进展为 2 型糖尿病的进程，降低自身免疫性疾病以及子痫前期或妊娠期糖尿病等妊娠疾病的风险。

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5.每日给药在临床结果上优于间歇性给药的生理学解释

研究表明，间歇性大剂量摄入维生素 D 至少会刺激两种失活途径，这可被视为机体对维生素 D 过量的自然防御机制。第一种途径是 24 - 羟基化，生成无活性的代谢产物（24,25 (OH) 2D 和 1,24,25 (OH) 3D）。最近的研究表明，大量摄入维生素 D 后，血清中 24,25 (OH) 2D 的浓度会比 25 (OH) D 保持高水平的时间更长。细胞内骨化三醇的合成减少，转而合成 1,24,25 (OH) 3D。因此，大量摄入维生素 D 可能会导致细胞内骨化三醇出现矛盾性缺乏。其次，大剂量的维生素 D 还可能长期诱导 FGF - 23 的分泌增加，FGF - 23 是磷酸盐和维生素 D 代谢的关键调节因子，它会减少 1,25 (OH) 2D 的合成。FGF - 23 还与全因死亡率增加有关，尤其是在肾衰竭的情况下。

肝脏和肾脏的羟基化并不是生成活性维生素 D 的唯一途径，研究表明，维生素 D 可以进入同时表达 25 - 羟化酶和 1 - α 羟化酶的细胞，从而以自分泌的方式直接激活。然而，胆钙化醇的半衰期相对较短（12 - 24 小时），因此在间歇性大剂量补充的情况下会迅速从血液中消失；与每日规律摄入维生素 D 相比，间歇性大剂量摄入可能会损害这种自分泌途径的激活。

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6.达到最佳 25 (OH) D 血药浓度的每日或间歇性维生素 D 剂量

一种客观的指导选择给药策略的方法是关注一个生物学参数，即最佳血清 25 (OH) D 浓度，因为它被认为是维生素 D 状态的最重要指标，并且有几项研究评估了不同剂量下达到的浓度。然而，重要的是要区分大剂量给药和间歇性给药在时间上有限的情况与每日长期摄入的情况。

一项针对 60 名 75.0±2.9 岁女性的随机研究表明，每 3 个月口服 100,000 或200,000 国际单位的胆钙化醇无法稳定 25 (OH) D 水平，这表明给药间隔需要更短。最近一项采用 Cochrane 方法学质量评估的贝叶斯网络荟萃分析，在 116 项随机临床试验、11,376 名参与者中探讨了间歇性（每周或每月）补充维生素 D 在提高血清 25 (OH) D 水平方面是否与每日补充同样有效。结果显示，间歇性补充维生素 D 的疗效与每日补充相似。每日或每月补充维生素 D 均可达到相似的 25 (OH) D 水平。然而，就维生素 D 的内源性合成而言，每日补充更符合生理规律，更应被首选，因为它能以更稳定的方式达到稳态。

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7.每日或间歇性给药对提高维生素 D 补充依从性的影响

开具间歇性维生素 D 补充剂处方的理由是为了优化补充的依从性。然而，根据最近的一份共识文件，没有科学证据表明间歇性大剂量补充维生素 D 比每日给药更能提高依从性，尤其是在骨质疏松高危患者中。在内分泌学会专家小组最近发布的维生素 D 临床指南中，也未发现有研究表明间歇性补充维生素 D 比每日补充的依从性更好。尽管作者明确建议每日给药，但基于大多数骨质疏松患者对间歇性双膦酸盐给药方案的偏好，他们认为间歇性补充维生素 D 可能对某些患者更易接受，从而提高依从性。在我们看来，以双膦酸盐为模型来推广间歇性维生素 D 补充存在一定局限性。实际上，双膦酸盐需要在隔夜禁食后服用，服药后患者需至少保持直立30 分钟以减少胃食管反流，并且在至少 30 - 45 分钟内避免进食、服用其他药物和饮用除低矿物质水以外的液体，以优化吸收。这种限制很容易解释患者对间歇性给药的偏好，但并不适用于维生素 D。许多骨质疏松症患者或高危人群通常需要每日服用其他疾病的药物。如果有可接受的药物剂型，那些对这些治疗依从性良好的患者每日服用维生素 D 可能不会有问题。然而，目前仍缺乏患者每日服用维生素 D 的依从性数据。

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8.骨化二醇有应用前景吗？

在法国，有两种骨化二醇药物制剂可供使用并纳入医保报销，分别是用于每日补充的滴剂（每滴 5 ug ）和用于间歇性给药的高剂量软胶囊（每粒 266 ug ）。到目前为止，大多数评估维生素 D 补充效果的试验都集中在维生素 D3 上。最近的研究表明，无论每日、每周还是每月给药，骨化二醇在提升血清 25 (OH) D 水平方面都比胆钙化醇更快且更有效。实际上，它能被肠道更快速、更好地吸收，并经门静脉运输，而胆钙化醇则由乳糜微粒经淋巴系统运输，速度较慢。骨化二醇的亲脂性比胆钙化醇低，因此在脂肪中的蓄积较少。基于 9 项随机对照试验，1 ug 骨化二醇提升 25 (OH) D 浓度的效力是 1 ug 维生素 D3 的 3.2 倍。然而，必须谨慎看待这一数据，因为该转换系数仅在每日维生素 D3 剂量≤25 ug （1000 国际单位）的研究中得出。在少数使用更高维生素 D3 剂量的研究里，骨化二醇提升 25 (OH) D 水平的能力显得更强（高达 10 倍）。需要注意的是，目前尚无使用中等维生素 D3 剂量（>1000 - 4000 国际单位 / 天）的研究。骨化二醇的剂量与 25 (OH) D 浓度的增加呈线性关系，而胆钙化醇则不同，它所引起的 25 (OH) D 浓度上升幅度与基础 25 (OH) D 水平呈负相关（对于给定的维生素 D3 剂量，基础 25 (OH) D 浓度越低，25 (OH) D 浓度的增加幅度越大）。换句话说，如果某一剂量的骨化二醇使个体的 25 (OH) D 浓度升高 X ng / ml，那么剂量加倍后，25 (OH) D 浓度大约会升高 2X ng / ml。在测量25 (OH) D 浓度时，这可能是骨化二醇相较于胆钙化醇的优势，因为了解补充骨化二醇前后的 25 (OH) D 浓度，就能在一定程度上预测调整剂量后 25 (OH) D 浓度的变化。然而，如果 25 (OH) D 浓度未知（要知道在法国，普通人群中测量 25 (OH) D 浓度既不被推荐也不在医保报销范围内），这一现象可能就会成为劣势，因为对于补充前维生素 D 充足的人而言，存在显著风险使其 25 (OH) D 浓度升得过高。有几项研究评估了连续一到两年每月服用骨化二醇对提升 25 (OH) D 水平的效果。研究报告称，长期服用骨化二醇能维持稳定且持续的 25 (OH) D 浓度，且无安全问题。在一项为期 2 年的研究中，观察到平均 25 (OH) D 值从基线的 20.9 ng / ml持续显著上升，2 年时的平均值（36.7 ng / ml）与 1 年时的平均值（41.2 ng / ml）无显著差异，这表明达到了平衡状态。在整个研究群体中，24 个月时一名基线值为 26.3 ng / ml的患者达到了最高的 25 (OH) D 浓度，为 79.7 ng / ml。需要注意的是，这些研究中均未报告 24 - 羟基化维生素 D 化合物的浓度以及 FGF23 水平，所以无法得知每月服用骨化二醇或胆钙化醇是否具有相似或不同的失活效应。

虽然目前推荐用骨化二醇替代胆钙化醇进行补充还为时尚早，尤其是在 25 (OH) D 浓度未知的情况下，但在某些情况下，从逻辑上讲骨化二醇应优先于胆钙化醇。比如，与 CYP2R1 基因突变或抗癫痫药、皮质类固醇等特定长期用药相关的肝脏 25 - 羟化酶受抑制的情况。在需要快速使 25 (OH) D 水平恢复正常的情况下，以及在肝功能不全患者的维生素 D 补充管理、脂肪吸收不良的情况下，骨化二醇也是一个不错的选择。肥胖人群也可能适合补充骨化二醇，因为相较于胆钙化醇，骨化二醇亲水性更强，在脂肪组织中的蓄积较少。此外，小鼠实验数据表明，肥胖会降低 CYP2R1 的表达，这在一定程度上导致了循环中 25 (OH) D 的减少。对于肥胖患者而言，绕过肝脏的羟基化过程可能是一个优势。在慢性肾脏病患者中，采用缓释剂型的骨化二醇也可能是一个不错的选择，有助于控制非透析慢性肾脏病患者的继发性甲状旁腺功能亢进。

值得注意的是，与胆钙化醇不同，除了近期针对新冠患者的开放标签研究（无安慰剂组，结果令人鼓舞）外，很少有临床试验测试骨化二醇对临床结局的影响。

PART.09

9.法国采用每日补充维生素 D 治疗策略存在局限性吗？

多个独立的维生素 D 专家小组，以及近期的国际共识声明和临床指南都明确推荐每日补充维生素 D，而非间歇性补充。我们认同这一观点。如上文所述，每日补充更符合生理规律，并且已证明对维生素 D 缺乏 / 不足的患者有多种益处，而间歇性补充的相关研究并未发现这些益处。此外，近期几项间歇性补充维生素 D（60,000 国际单位 / 月）的试验表明，维生素 D 组的结局（骨折、跌倒、癌症死亡率增加）比安慰剂组更差。而且，也有理论解释了每日补充在临床方面的优势，特别是避免了间歇性大剂量补充维生素 D 后对维生素 D 失活途径的强烈刺激。甚至那些被认为支持间歇性补充的理由（即更好的补充依从性和更快提升血清 25 (OH) D 浓度）也未得到证实。在我们看来，法国支持间歇性补充维生素 D 的唯一原因是缺乏法国医保报销的、适合每日简单服用且被广泛接受的药物剂型（除了通常给婴儿开的胆钙化醇滴剂（每滴 300 国际单位）和骨化二醇滴剂（每滴 5 ug ），但滴剂对于老年人来说使用不便）（表 1）。和其他国家一样，法国也有一些未经许可的维生素 D 制剂。然而，在独立机构提供药品质量证明之前，GRIO 不推荐使用这些制剂。Wan 等人的一项研究支持这种谨慎态度：作者测量了 2 种药物制剂和 11 种膳食补充剂中的维生素 D 含量。结果发现，11 种膳食补充剂的维生素 D 含量在其标签标注含量的 41% - 165% 之间，其中 8 种不符合膳食补充剂的规范，而两种药物制剂的含量与标签标注相符。

表 1 法国可用的维生素 D 药物制剂列表

胆钙化醇，维生素 D3

200,000 国际单位

100,000 国际单位

80,000 国际单位

50,000 国际单位

20,000 国际单位

10,000 国际单位

1000 国际单位

300 国际单位和 100 国际单位

软胶囊、口服安瓿、肌肉注射用安瓿

软胶囊、口服安瓿

口服安瓿

软胶囊、口服安瓿

软胶囊

口服滴剂

软胶囊（在法国未报销）

通常给婴儿开的滴剂

总之，我们认为，与普通人群不同，对于骨质疏松症患者或高危人群，在补充维生素 D 之前测量血清 25 (OH) D 浓度是必要的，维生素 D 应根据血清 25 (OH) D 测量结果来确定是否需要补充。对于这些患者（图 1），我们建议在补充前测量 25 (OH) D 浓度，并进行维生素 D 补充（必要时优化钙摄入），以使浓度达到 30 - 60 ng / ml。我们建议使用初始负荷剂量，特别是对于那些需要快速补充维生素 D 储备的人（有骨软化症状和 / 或25 (OH) D 浓度

图 1 2025 年月，根据法国可用药物剂型，针对骨质疏松症患者或高危人群的维生素 D 补充方案更新建议。* 注意，1000 国际单位的软胶囊在法国未纳入医保报销。

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来源：医脉通内分泌科