摘要：糖尿病是心力衰竭的重要危险因素，临床数据显示，即使血糖控制良好的患者仍存在显著的心衰风险。这种现象可能与“代谢记忆”效应相关——即高血糖引发的病理改变在血糖正常化后仍持续存在。目前，代谢记忆导致心脏损伤的具体机制尚未阐明，临床上亦缺乏针对该过程的特异性干预策略

糖尿病是心力衰竭的重要危险因素，临床数据显示，即使血糖控制良好的患者仍存在显著的心衰风险。这种现象可能与“代谢记忆”效应相关——即高血糖引发的病理改变在血糖正常化后仍持续存在。目前，代谢记忆导致心脏损伤的具体机制尚未阐明，临床上亦缺乏针对该过程的特异性干预策略。

2025年4月2日，空军军医大学基础医学院付锋、裴建明和西京医院高超合作在Cell Metabolism杂志发表了题为O-GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles的研究。该研究首次揭示，高血糖诱导的内皮细胞代谢记忆通过细胞外小囊泡（sEV）miRNA的持续释放，驱动糖尿病心脏病不可逆进展，为破解“血糖控制良好却仍发生心衰”的临床困境提供了答案。

研究团队发现，糖尿病即使后期血糖恢复正常，其内皮细胞仍会通过“代谢记忆”持续分泌富含miR-15-16簇的sEV，激活FoxO1信号通路，导致心肌细胞凋亡和心脏功能恶化。机制上，高血糖触发内皮细胞CaMK2a/O-Glc糖基化正反馈环路，O-GlcNAc修饰显著提升CaMK2a蛋白稳定性，即使血糖正常化后，活化的CaMK2a仍能激活Stat1，促进miR-15-16基因的持续转录和sEV miR-15-16释放。

上述主要结论在糖尿病心衰患者中得到证实。通过对糖尿病患者及健康志愿者血浆sEV的检测发现，左心室射血分数（LVEF）低于50%的糖尿病患者血浆sEV中miR-15-16水平显著升高，与LVEF呈显著负相关，而与血糖及糖化血红蛋白无显著相关性，表明糖尿病患者血浆sEV miR-15-16水平与心脏功能障碍独立相关，且不受血糖控制影响。

机制说明图

本研究强调糖尿病降糖治疗时间窗口的重要性：早期强化控糖或抑制O-GlcNAc修饰可有效阻断代谢记忆，而晚期干预因信号环路已固化难以逆转损伤，这解释了为何部分血糖控制良好的糖尿病患者心衰风险仍明显升高。该研究拓展了代谢记忆的理论框架——从传统的表观遗传调控延伸至蛋白翻译后修饰与细胞间通讯，揭示sEV miR-15-16作为跨组织代谢记忆载体的生物学功能，为开发“代谢记忆擦除”的新型疗法奠定基础。

丁铭格、史睿、杜艳艳和常盼为该论文共同第一作者，付锋、高超和裴建明教授为共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00109-3

制版人： 十一

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来源：科学奥利给