2次手术，8天住院：那个术后药物谜案的“嫌疑人”，医生终于找到了丨医起推理吧

摘要：老张75岁男性，既有高血压，又有糖尿病，还有吸烟史，这让他1个月前突发了“急性心肌梗死”。

“说好的住3天，怎么又住到了8天？”

初诊经历

老张75岁男性，既有高血压，又有糖尿病，还有吸烟史，这让他1个月前突发了“急性心肌梗死”。

疾病不等人，老张被就近送到当地医院，立刻查冠脉造影，发现前降支中段闭塞、回旋支近段70%狭窄，右冠状动脉中段次全闭塞。结合心电图，医生分析梗死相关动脉为前降支，植入支架2枚。

术后，医生告诉他支架虽然放好，但仍处于心梗急性期，是并发症的高发时间，住在医院里比较安全。

老张理解这个道理，但住院太无聊。他不会使用智能手机，每间病房都有一个公用电视，但是别人总不放他喜欢的节目，这可憋坏了老张。

终于熬到第8天出院，临走时，医生告诉老张1个月后还要住院复查冠脉造影、处理右冠状动脉病变。老张嘴上答应，心中却充满了不情愿，决心换家医院。

在此后的1个月时间里，老张按时服用“阿司匹林肠溶片100mgqd、硫酸氢氯吡格雷片75mg qd、瑞舒伐他汀钙片10mg qn”治疗，治疗期间病情平稳。

1月之期已满，犹豫的老张果真换了一家医院就诊，接诊医生就是我们的老朋友王乂。

就诊之初，老张就问王乂：“放完支架要住院几天？”

在王乂告诉他“如果不出意外，三天出院”的时候，老张才下定决心住院。

根据“墨菲定律”，意外往往跟随“如果不出意外”而来。

再诊风波

老张就诊的时间已经是下午3点，很多检验项目得拖到次日。

住院第2天，各项检验基本正常，冠脉造影定于当日下午进行。因老张近期坚持服用阿司匹林、氯吡格雷，术前未再次给予负荷量。

下午5时许，介入手术结束，过程非常顺利：

前降支原支架通畅无狭窄，回旋支近段可见60%弥漫性狭窄，右冠脉中段95%狭窄，第二转折处次全闭塞，前向血流TIMI1级。干预RCA病变，再次植入架2枚，冠脉注射替罗非班注射液12ml（0.6mg），术中共用普通肝素9000单位。

术后继续口服阿司匹林+氯吡格雷，同时替罗非班泵入，拟用量7ml/h（0.35mg/h），4小时后改为9ml/h（0.45mg/h）。

这时的老张内心是愉悦的，感激医生们加班做手术，盘算着出院时间。

次日（住院第3天）清晨，醒来的老张觉得前胸皮肤瘙痒，再看皮肤发红，他认为自己“过敏”了，这是第一次做造影、放支架时不曾出现的。

王乂查看之后，立觉事情不妙：躯干部分可见簇状分布紫癜，突出皮肤，瘙痒明显，这不像是过敏反应。

立即安排护士急查血常规、凝血功能。结果，凝血功能正常，血小板报了危急值，只有3×10^9/L，与入院时163×10^9/L相比，只剩下了个零头。

那么这是何原因所致？

推理环节

首先要排除的是假性小板减少，当血液标本置于乙二胺四乙酸抗凝管中时，可诱导血小板聚集从而导致血小板计数减少，此种情况血涂片镜检可见血小板成簇聚集，更解释不了临床症状，不予以考虑。

其次，老张没有血液系统疾病，且术前当日血小板计数正常，就要分析药物诱导的血小板减少。

阿司匹林、氯吡格雷所致血小板减少较少见，且老张入院前服用上述药物已逾1个月，入院后仍继续原来剂量，故不考虑与阿司匹林、氯吡格雷相关。

那么就剩下两个选项了：肝素、替罗非班。

1.第一位“嫌疑人”——肝素诱导性血小板减少症（HIT）

血小板减少是肝素的常见不良反应，《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》指出，HIT根据形成机制不同可分为两型：I型为良性过程，发生率10%~20%，通常发生于肝素使用后1~2天，血小板计数可轻度降低，一般不低于100×10^9/L，不会导致血栓或出血事件，停药后可自行恢复；II型 HIT为免疫相关性，其主要特征是血小板计数显著降低，伴或不伴严重血栓栓塞风险，临床及文献上提及的HIT多指II型HIT。

了解了“嫌疑人”信息，再看“作案时机”，按照血小板计数下降的时间顺序可分为三种类型：（1）经典型HIT（60%），血小板计数明显降低发生于肝素用药后的5~10d；（2）速发型 HIT（30%），血小板计数在接触肝素24h内迅速降低，此类患者多于过去100d内（特别是30d内）曾经使用肝素类药物，再次接触肝素类药物是诱发免疫反应；（3）迟发型 HIT（10%），血小板数量减少发生在停用肝素3周内。

由于老张在1个月前确实使用过肝素类药物，需要警惕“速发型HIT”，那就要上“证据”：

诊断HIT需基于4T's评分（表1）和血小板数量动态监测，联合HIT抗体检测和（或）血小板功能试验。4T's评分≤3分时HIT的可能性为低度，4~5分为中度，6~8分为高度。此评分，具有较高的阴性预测价值，低度临床可能性患者可以排除HIT。

根据病史，老张的4T's评分仅为1分，HIT是“清白的”。

表1 4T's评分表

2.第二位“嫌疑人”——替罗非班诱导性血小板减少症（TIT）血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）被认为是目前最强的抗血小板聚集的药物，替罗非班在 ACS 患者 PCI围手术期应用可使患者明显获益。根据《替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识》（下简称《专家共识》），替罗非班引起血小板减少的发生率为 0.5%~2.0%，明显低于阿昔单抗。有文献报道GPI诱导轻度、重度、极重度血小板减少的发生率分别为2.3%、0.3%和0.1%~0.2%。临床上将血小板＜100×10^9/L或较用药前下降50%以上定义为血小板减少症，在使用GPI的24h内，血小板PLT＜100×10^9/L为轻度，＜50×10^9/L为重度，＜20×10^9/L为极重度。老张的血小板只有3×10^9/L，按照上述定义，属于极重度TIT，发生率仅有千分之一二，但是从“作案时间”考虑，TIT无法摆脱嫌疑。我们有没有像是“4T's评分”这种量化的证据来证明TIT？答案是：没有。我们对TIT的“作案手法”也不甚了解，可能机制为免疫反应，替罗非班诱导GPⅡb/Ⅲa受体变形后针对新的暴露位点形成抗体。TIT发生时间多在用药2-24小时之间，一般停药后，1到6天（平均2.1天）血小板计数可恢复。王乂做出推理后，把原因瞄准TIT，立即停用替罗非班，给予地塞米松磷酸钠注射液5mg静推、马来酸氯苯那敏注射液10mg肌注，次日（第4天）再予以甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40mg静滴，老张的紫癜消退、症状较前好转，无皮肤瘙痒、发热、胸闷、呼吸困难等症状，复查血常规，血小板升至19×10^9/L。情况好转，剩下的就交给时间，它会验证答案。此后未再使用激素及针对性治疗，整个治疗期间都没用停用阿司匹林、氯吡格雷，皮疹逐渐消退，血小板逐渐上升，于第8天恢复至100×10^9/L，老张出院。回顾老张的化验结果（表2），再加上排除诊断，最终定为TIT。

表2 血常规结果对比

对于TIT，应该如何预防和应对？《专家共识》建议所有患者在给药前、负荷剂量6小时后常规检测血常规，一旦发生消化道出血或血栓性血小板减少症，首先停用GPI。如血小板计数＜10×10^9/L或发生严重出血时，输注血小板，补充纤维蛋白原，可选择输注新鲜血浆和凝血酶原复合物。对于严重血小板减少症患者，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。停药后仍需每天监测血常规，直至血小板计数恢复正常范围。冠状动脉病变、导致血小板减少的TIT，都得到了应有的处置。老张心里嘀咕：“说好的住3天，怎么又住到了8天？”还好，这次医院床头有平板电脑，老张可以看自己喜欢的节目，也抚慰了他寂寞的心。参考文献：[1] 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)[J].中华医学杂志,2018,98(6):408-417.[2] 替罗非班治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病专家共识组.替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志,2013,52(5):434-439.[3] 白婧,张金盈,沈德良.替罗非班致血小板减少一例并文献复习[J].中国实用医刊,2017,44(18):124-126.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2017.18.041.

责编｜米子

封面图来源｜视觉中国