摘要：巨细胞动脉炎 (Giant-cell arteritis, GCA)是一种挺“偏爱”咱们长辈的血管炎症性疾病，常常带来恼人的头痛、视力模糊甚至失明的风险。一直以来，治疗这种病主要依赖糖皮质激素 (glucocorticoids)，也就是我们常说的“激素”。激素

引言

巨细胞动脉炎 (Giant-cell arteritis, GCA)是一种挺“偏爱”咱们长辈的血管炎症性疾病，常常带来恼人的头痛、视力模糊甚至失明的风险。一直以来，治疗这种病主要依赖糖皮质激素 (glucocorticoids)，也就是我们常说的“激素”。激素效果虽好，但长期使用带来的副作用和停药后疾病容易复发的问题，一直是医生和患者心头的一块大石。

不过，4月2日发表在国际顶级医学期刊《The New England Journal of Medicine》上的一项重磅研究“A Phase 3 Trial of Upadacitinib for Giant-Cell Arteritis” (SELECT-GCA III期临床试验)，似乎为GCA患者带来了一缕新的曙光！这项研究聚焦于一种名为“乌帕替尼 (Upadacitinib)”的口服药物，它在治疗GCA方面展现出了令人鼓舞的效果，特别是在帮助患者减少激素用量、实现长期病情稳定方面。

这到底是一款什么样的“神药”？它真的能帮助GCA患者摆脱对激素的长期依赖吗？它的效果和安全性如何？

“老年专属”的血管“火焰”—— 巨细胞动脉炎 (GCA) 究竟是什么？

在我们深入了解新疗法之前，有必要先认识一下巨细胞动脉炎 (GCA)。这可不是普通的炎症，它是一种主要攻击我们身体里大、中型动脉血管的“系统性血管炎 (systemic vasculitis)”。想象一下，我们身体里的血管就像是输送血液和氧气的管道，如果这些管道因为炎症而变得狭窄、堵塞甚至受损，那后果可是相当严重的。

GCA有个很显著的特点，那就是它几乎“专挑”50岁以上的人群下手，发病高峰更是在70岁以后，而且女性患者比男性更为常见。根据全球范围的统计，在50岁以上的人群中，每10万人里大约就有51位GCA患者，是成年人中最常见的原发性血管炎。

那么，GCA具体会引起哪些不适呢？它的症状多种多样，最常见的包括：

顽固性头痛：常常是新出现的、局限在一侧或双侧头部的疼痛，尤其是在太阳穴（颞部）附近。

头皮或颞部触痛：轻轻触摸头皮或太阳穴区域，就会感到明显的疼痛。

下颌“跛行” (jaw claudication)：咀嚼食物时，下巴肌肉会感到疲劳和疼痛，需要停下来休息一会儿才能继续。这就像走路多了腿会酸痛一样，是血管供血不足的表现。

视力障碍：这是GCA最令人担忧的并发症！可能出现视力模糊、复视（看东西重影），甚至突然的、永久性的失明。这是因为眼部血管受累，导致视神经缺血。

其他缺血性并发症：比如可能导致中风等。

伴随风湿性多肌痛 (Polymyalgia rheumatica, PMR)：很多GCA患者同时或先后出现PMR的症状，表现为颈部、肩部、上臂、臀部和大腿的肌肉疼痛和僵硬，尤其在早晨起床时最为明显。

可以说，GCA不仅影响生活质量，严重时甚至可能致残（尤其是失明）。因此，找到有效且安全的治疗方法，对于改善患者预后至关重要。

甜蜜的“负担”—— 激素治疗的两难困境

谈到GCA的治疗，糖皮质激素 (glucocorticoids) 是绕不开的话题。几十年来，它一直是治疗GCA的“基石”和主要武器。激素能够快速、有效地抑制血管的炎症反应，缓解头痛、肌肉疼痛等症状，更重要的是，能显著降低失明等严重并发症的风险。可以说，在GCA的急性期，激素是当之无愧的“救火队员”。

然而，凡事有利有弊。激素这把“双刃剑”，在斩断炎症的同时，也可能给患者带来沉重的“负担”。长期、大剂量地使用激素，会带来一系列副作用，可能影响到身体的方方面面：

代谢紊乱：引起血糖升高（甚至诱发糖尿病）、血脂异常、体重增加、水牛背、满月脸等库欣综合征表现。

骨骼问题：导致骨质疏松，增加骨折风险。

免疫力下降：增加感染的风险，让普通的感冒也可能变得麻烦。

心血管问题：可能导致血压升高。

皮肤问题：皮肤变薄、出现瘀斑、痤疮等。

精神影响：可能引起情绪波动、失眠，甚至更严重的精神症状。

更令人头疼的是，GCA是一种慢性、易复发的疾病。虽然初始剂量的激素效果显著，但医生通常会尝试逐渐减少激素用量（即“减量”），以期用最小有效剂量来控制病情，减少副作用。可现实往往很骨感——研究显示，大约有50%到80%的GCA患者在激素减量过程中或停药后，会出现疾病复发 (disease flare)！这意味着症状卷土重来，患者不得不重新加大激素剂量，再次陷入“有效-副作用-减量-复发”的循环中。

目前，虽然已经有一款名为托珠单抗 (tocilizumab) 的白细胞介素-6受体抑制剂 (interleukin-6 receptor inhibitor) 被批准用于治疗GCA，为部分患者提供了新选择，但它并非适用于所有患者，且价格昂贵，仍有相当一部分患者亟需更有效、更安全的“激素替代”或“激素节约”疗法。寻找能够让患者在减少甚至摆脱激素的同时，又能有效控制病情、防止复发的治疗方案，成为了GCA领域一个亟待解决的“痛点”。

精准“断电”—— 乌帕替尼如何从源头阻击炎症？

面对激素治疗的困境和患者的迫切需求，研究人员将目光投向了炎症发生的更深层机制。研究发现，在GCA的发病过程中，一些特定的“信号兵”——也就是细胞因子 (cytokines) 扮演了关键角色，它们像是在血管壁上“煽风点火”，驱动着炎症的发生和发展。其中，两位“主犯”就是白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6) 和 干扰素-γ (interferon-gamma, IFN-γ)。

有趣的是，这些炎症“信号兵”要发挥作用，需要通过“JAK-STAT”的信号通路 (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway) 来传递信息。你可以把JAK想象成一个关键的“信号开关”。如果能找到一种方法把这个“开关”关掉，是不是就能有效阻止炎症信号的传递，从而控制GCA的病情呢？

这正是乌帕替尼 (Upadacitinib) 的设计思路！乌帕替尼是一种口服的、选择性的JAK抑制剂 (Janus kinase inhibitor)，它能比较精准地作用于JAK家族中的JAK1亚型。通过抑制JAK1的功能，乌帕替尼能够有效阻断包括IL-6和IFN-γ在内的多种与GCA发病相关细胞因子的信号传导，从源头上控制炎症。

由于这种精准的作用机制，乌帕替尼已经在多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等）的治疗中显示出良好的疗效和安全性，并获得了批准。那么，它在GCA这个同样由免疫系统“误伤”自身血管引发的疾病中，表现又会如何呢？这正是SELECT-GCA研究想要回答的核心问题。

严格的“大考”—— SELECT-GCA 试验设计

一项新药是否有效、安全，不能凭空想象，必须经过严格的临床试验来验证。SELECT-GCA研究就是这样一场针对乌帕替尼治疗GCA的III期“大考”。这场“考试”在全球24个国家的100个研究中心进行，可谓规模宏大、设计严谨。

研究者们招募了428位年满50周岁、确诊为GCA（通过颞动脉活检或影像学检查证实）并且在研究开始前8周内病情处于活动期的患者。这些患者中，有些是刚刚确诊的“新发病例 (new-onset disease)” (约占70%)，有些则是之前治疗效果不佳或激素减量后复发的“复发病例 (relapsing disease)” (约占30%)。所有患者在入组前都接受过每日至少40mg泼尼松（或等效激素）的治疗，入组时正在接受每日20-60mg的泼尼松治疗。

然后，这些患者被随机分入三个不同的治疗组，比例为2:1:1：

乌帕替尼15mg组 (n=209)：每天口服一次15mg乌帕替尼，同时配合一个为期26周的激素逐渐减停方案。

乌帕替尼7.5mg组 (n=107)：每天口服一次7.5mg乌帕替尼，同样配合一个为期26周的激素逐渐减停方案。

安慰剂组 (n=112)：每天口服一次外观与乌帕替尼无异但没有活性成分的安慰剂 (placebo)，同时配合一个相对缓慢的、为期52周的激素逐渐减停方案。

研究的主要终点是：在治疗第52周时，达到“持续缓解 (sustained remission)”状态的患者比例。这里的“持续缓解”有严格定义：从治疗第12周开始一直到第52周，患者都没有出现任何GCA的症状或体征，并且严格遵守了预设的激素减量方案（没有因为病情反复而增加激素用量）。

除了这个主要问题，研究还设置了多个次要终点，包括：持续完全缓解（不仅没症状，炎症指标如红细胞沉降率 ESR 和 C反应蛋白 CRP 也恢复正常）、疾病复发情况、累积激素使用总量、患者自我报告的疲劳程度和生活质量改善情况等等。

成绩斐然！15mg乌帕替尼显著提高持续缓解率

经过长达52周的严谨观察和数据收集，SELECT-GCA研究的主要结果终于揭晓，而成绩单确实令人振奋，特别是对于15mg剂量的乌帕替尼！

我们来看最重要的主要终点——在第52周时达到持续缓解 (sustained remission)的患者比例：

在接受乌帕替尼15mg + 26周激素减停方案的患者中，有46.4%的人达到了持续缓解状态。

相比之下，在接受安慰剂 + 52周激素减停方案的患者中，只有29.0%的人达到了持续缓解。

这个差异（46.4% vs 29.0%）在统计学上是显著的 (P=0.002)，这意味着服用15mg乌帕替尼的患者，在更快减少激素的情况下，实现长期病情稳定的可能性，要显著高于仅接受标准激素治疗（配合安慰剂）的患者。简单来说，15mg乌帕替尼组的持续缓解率几乎是安慰剂组的1.6倍！

那么，7.5mg剂量的乌帕替尼表现如何呢？研究结果显示，7.5mg组的持续缓解率为41.1%。虽然这个数字看起来也高于安慰剂组的29.0%，但经过严格的统计学检验，这个差异并未达到预设的显著性标准。这表明，在这个研究中，只有15mg剂量的乌帕替尼显示出优于安慰剂的明确疗效。

研究者们还考察了一个更严格的疗效指标——持续完全缓解 (sustained complete remission)，即不仅没有临床症状，连血液中的炎症指标（ESR和CRP）也从第12周到第52周持续保持正常。在这个更严格的标准下，15mg乌帕替尼的优势更加明显：

乌帕替尼15mg组达到持续完全缓解的比例为37.1%。

安慰剂组仅为16.1%。

这个差异同样具有高度统计学意义 (P

这些核心数据有力地证明了，每日一次口服15mg乌帕替尼，配合一个26周激素减停方案，在诱导和维持GCA患者病情缓解方面，显著优于传统的、更缓慢的激素减停方案（配合安慰剂）。 这无疑为GCA的治疗带来了新的希望。

不止缓解！更少激素、更少复发、生活质量up up!

SELECT-GCA研究的惊喜还不止于此！除了核心的缓解率数据，研究还揭示了15mg乌帕替尼在其他几个对患者至关重要的方面也表现出色，真正体现了“激素节约”和改善生活质量的潜力。

1. 大幅减少激素总用量：跟“激素负担”说拜拜？

这是许多患者和医生都极为关注的一点。研究精确计算了患者在52周内累积使用的激素总量（以泼尼松等效剂量计算）。结果显示：

乌帕替尼15mg组的中位累积激素剂量为1615毫克。

安慰剂组的中位累积激素剂量则高达2882毫克。

这个差距是巨大的，并且统计学上显著 (P

更有意思的是一项事后分析 (post hoc analysis) 数据：研究者们考察了在52周试验完成的患者中，有多少人需要用到超出原定减量计划的“额外”激素（通常是因为病情反复）。结果发现：

15mg乌帕替尼组中，需要额外使用的激素中位数仅为20毫克（95%CI为0-40毫克）。

而安慰剂组中，这个数字飙升至512.5毫克（95%CI为35-1109毫克）！

这更加直观地说明，15mg乌帕替尼不仅让患者遵循了更快速的激素减停计划，而且在整个过程中，他们因为病情波动而需要“临时加药”的情况也显著减少。

2. 有效降低疾病复发风险：让病情“稳”下来！

GCA患者最怕的就是病情反复发作 (disease flare)。研究追踪了患者在52周内首次出现疾病复发的时间以及发生复发的总人数：

与安慰剂组相比，15mg乌帕替尼组发生首次疾病复发的时间显著推迟。

在52周内，经历至少一次疾病复发的患者比例：

乌帕替尼15mg组为34.3%。

安慰剂组为55.6%。

这个差异同样显著 (P=0.001)。也就是说，服用15mg乌帕替尼将患者在一年内经历疾病复发的风险降低了大约38% (风险比 Hazard Ratio 约为0.57-0.62，具体取决于计算方式)。更少的复发意味着更稳定的病情，更少需要调整治疗方案，患者的生活也能更加安心。

3. 改善生活质量：告别疲劳，拥抱活力！

疾病本身以及长期治疗（尤其是激素）常常让患者感到疲惫不堪，生活质量大打折扣。研究通过标准化的问卷（如FACIT-疲劳量表、SF-36健康调查问卷的生理功能部分）评估了患者的感受：

结果显示，与安慰剂组相比，接受15mg乌帕替尼治疗的患者，在减轻疲劳感方面有显著改善 (P=0.004)。

同时，他们的整体生理健康状况（反映在SF-36 PCS得分上）也得到了显著提升 (P=0.002)。

这意味着，15mg乌帕替尼不仅控制了疾病的客观指标，也实实在在地改善了患者的主观感受和日常生活能力。

综合来看，15mg乌帕替尼带来的好处是全方位的：它不仅能更有效地让病情达到并维持缓解状态，还能显著减少患者对激素的依赖、降低疾病复发的风险，并改善患者的疲劳感和整体生活质量。这对于长期被GCA和激素副作用困扰的患者来说，无疑是一个巨大的福音。

安全性警报解除？大家关心的副作用问题

谈及新药，尤其是像JAK抑制剂这类免疫调节药物，大家最关心的问题之一就是：它安全吗？会不会带来新的风险？SELECT-GCA研究同样对乌帕替尼的安全性进行了密切监测和评估。

总体来看，在长达52周的治疗期内，乌帕替尼组（包括7.5mg和15mg）的整体安全性特征与安慰剂组相似。也就是说，并没有观察到因为使用了乌帕替尼而导致不良事件发生率显著增加的情况。

值得一提的是，JAK抑制剂这类药物，既往研究曾提示可能与一些特定的安全风险相关，比如主要不良心血管事件 (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)（如心肌梗死、中风等）和血栓事件。考虑到GCA患者本身就是心血管疾病的高风险人群（因为年龄较大），这一点尤其引人关注。

然而，在SELECT-GCA这项研究中，结果令人安心：在整个52周的治疗期间，接受乌帕替尼治疗的两个组（7.5mg和15mg）中，均未发生任何主要不良心血管事件 (MACE)。当然，这只是一个临床试验的结果，还需要在更大人群和更长时间的真实世界应用中持续观察，但至少在这个研究中，乌帕替尼并未显示出增加心血管风险的信号。

此外，研究还观察到一些有趣的现象：

因不良事件而提前停药的患者比例，反而是安慰剂组最高 (20.5%)，而乌帕替尼7.5mg组为16.8%，15mg组最低 (15.3%)。

因疗效不佳而提前停药的患者比例，也是安慰剂组最高 (7.1%)，而乌帕替尼7.5mg组为3.7%，15mg组为3.3%。

这些数据从侧面反映了，15mg乌帕替尼不仅疗效更好，其整体耐受性也可能优于长期、较高剂量的激素治疗方案（安慰剂组实质上是接受更长时间、可能更高累积剂量的激素治疗）。

当然，任何药物都有可能发生副作用，乌帕替尼也不例外。研究中也报告了一些常见的不良事件，但总体发生率在各组间没有显著差异，或者在乌帕替尼组并未显示出明确的风险升高。具体的副作用谱还需要参考更详细的药物说明和医生的专业评估。

总而言之，基于SELECT-GCA研究在52周的数据，15mg乌帕替尼在治疗GCA时展现了良好的安全性特征，特别是在备受关注的心血管风险方面，未观察到警示信号。 其整体耐受性似乎不劣于甚至可能优于传统的长程激素疗法。

迈向GCA治疗新纪元的一大步

总的来说，这项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果，为巨细胞动脉炎 (GCA) 的治疗带来了令人兴奋的进展。

研究明确显示：每日一次口服15mg乌帕替尼 (Upadacitinib)，配合一个26周糖皮质激素减停方案，在实现并维持GCA患者病情缓解（包括持续缓解和持续完全缓解）方面，显著优于传统的、依赖更长周期（52周）激素减停的安慰剂方案。

更重要的是，这种疗法不仅效果显著，还带来了多重获益：

显著减少了患者对激素的总需求量，有望降低长期激素副作用的风险。

有效降低了疾病复发的风险，让病情更加稳定持久。

显著改善了患者的疲劳感和整体生活质量。

在为期52周的研究中，展现了良好的安全性，未观察到主要不良心血管事件的发生。

虽然7.5mg剂量未能在此次研究中证明其优效性，但15mg乌帕替尼的成功，无疑为GCA患者，特别是那些对现有治疗反应不佳、激素依赖严重或无法耐受激素副作用的患者，提供了一个极具潜力的新治疗选择。

当然，我们需要记住，这仍是一项临床研究的结果。乌帕替尼是否以及何时会在全球范围内被批准用于GCA的治疗，还需要等待监管机构的审评。并且，任何治疗决策都需要在专业医生的指导下，结合患者的具体情况（如病史、合并症、个人意愿等）来制定。

但无论如何，SELECT-GCA研究的成果是GCA治疗领域向前迈出的重要一步。它不仅验证了一种新型JAK抑制剂在GCA中的价值，更重要的是，它让我们看到了未来GCA治疗可能的新方向——更有效、更安全、更少依赖激素，最终帮助患者重获更高质量的生活。让我们共同期待这一领域未来更多的突破！

参考文献

Blockmans D, Penn SK, Setty AR, Schmidt WA, Rubbert-Roth A, Hauge EM, Keen HI, Ishii T, Khalidi N, Dejaco C, Cid MC, Hellmich B, Liu M, Zhao W, Lagunes I, Romero AB, Wung PK, Merkel PA; SELECT-GCA Study Group. A Phase 3 Trial of Upadacitinib for Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2025 Apr 2. doi: 10.1056/NEJMoa2413449. Epub ahead of print. PMID: 40174237.

责编|探索君

排版|探索君

转载请注明来源于【生物探索】

声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！

来源：生物探索一点号1