谈·经纬对话丨刘强教授&Hope S. Rugo教授：三阴性乳腺癌免疫治疗与循环肿瘤DNA研究进展

摘要：2025年第19届圣加伦国际乳腺癌大会（SGBCC 2025）已落下帷幕，作为全球最具影响力的有关早期乳腺癌诊断和治疗的国际性会议，SGBCC大会上汇聚了全球乳腺癌领域的顶尖专家学者，共同推进乳腺癌领域的发展。值此会议之际，医脉通特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强

前言

2025年第19届圣加伦国际乳腺癌大会（SGBCC 2025）已落下帷幕，作为全球最具影响力的有关早期乳腺癌诊断和治疗的国际性会议，SGBCC大会上汇聚了全球乳腺癌领域的顶尖专家学者，共同推进乳腺癌领域的发展。值此会议之际，医脉通特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授与加州大学旧金山综合癌症中心Hope S. Rugo教授分享三阴性乳腺癌（TNBC）诊疗现状与未来展望。

能否请您回顾一下三阴性乳腺癌领域近期的重要研究进展？

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

近期TNBC的研究进展主要集中于早期和转移性两个阶段。在早期TNBC领域，现有研究提示，相较于术后辅助治疗阶段，在肿瘤切除前的新辅助治疗阶段使用免疫疗法具有更显著的优势。这可能是因为术后残留肿瘤较少，仅存在微小残留病灶或显微镜下可见的病灶，难以激发足够的免疫反应。但是，不同试验设计存在差异，包括纳入的患者群体和使用的免疫检查点抑制剂（如PD-1或PD-L1抑制剂）各不相同。因此，不同检查点抑制剂之间的疗效差异仍是一个待探索的问题。2024年，KEYNOTE-522研究证实了免疫疗法可带来总生存期（OS）获益，这一发现对于三阴性乳腺癌的治疗具有重要意义。

目前，亟需解决的关键问题包括：第一，对于新辅助治疗后仍有肿瘤残留的患者，应采取何种治疗策略？第二，对于新辅助治疗期间肿瘤进展的患者，应如何调整治疗方案？第三，是否所有患者都需要强化治疗？针对这些问题，不同研究团队的解决策略各有不同。例如，目前普遍做法是以病理完全缓解（pCR）为终点，尝试在现有治疗基础上联合已在转移性阶段证实有效的药物，以期改善疗效。此外，关于抗体-药物偶联物（ADC）的临床试验正在探索其与标准治疗（如继续使用帕博利珠单抗联合卡培他滨）的获益对比。

值得注意的是，对于新辅助治疗期间疗效欠佳的患者，若等待手术后再调整治疗方案，可能导致耐药性的产生。因此，在新辅助阶段及时更换治疗方案可能更为合理。I-SPY 2研究正在验证这一思路，这是一项新辅助适应性随机II期试验，旨在探索根据患者治疗反应动态调整治疗强度的策略。对于疗效不佳的患者，逐步增加治疗强度；而对于疗效显著的患者，则可能降低治疗强度或提前终止治疗。然而，治疗升级面临的主要挑战在于缺乏有效的药物，无法有效挽救肿瘤进展的患者，这是当前亟待解决的重大临床需求。

此外，多项研究正在探索在新辅助治疗阶段使用ADC替代标准的免疫检查点抑制剂治疗。从临床实践角度来看，这种“非A即B”的固定治疗方案可能并非最优选择。未来的研究趋势应该更注重基于患者的动态反应进行个体化治疗调整，这也是转移性阶段研究的重要目标。在转移性TNBC领域，当前的研究重点在于提高免疫疗法的疗效，并开发针对基因组高度不稳定的快速耐药肿瘤的新型治疗药物，这是该领域亟待解决的另一个重大临床需求。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

我完全认同Rugo教授的观点。在TNBC的早期治疗中，尽管临床数据显示约20%-30%的患者对新辅助化疗反应不佳，但免疫治疗的加入显著提高了治疗反应率、pCR率以及长期总生存率。然而，正如KEYNOTE-522研究所揭示的，对于免疫治疗反应欠佳且未达到pCR的患者群体，其生存率仍低于70%。针对此类患者，我们应采取何种策略？ADC可能是一个潜在的有效治疗选择，但目前循证医学证据尚未明确。在此，我想请教Rugo教授，目前是否有正在进行或已完成的大型临床试验，专门针对免疫治疗后未达到pCR的乳腺癌患者使用ADC的治疗方案进行评估？

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

在TNBC新辅助治疗领域，目前尚无此类相关研究。现有试验多采用ADC+免疫治疗+标准解救化疗的创新治疗策略，这一思路颇具创新性。在I-SPY 2试验中，可以观察到Trop-2 ADC药物Dato-DXd联合度伐利尤单抗取得了显著疗效，部分患者仅通过四周期治疗便达到了pCR。此外，若继续采用KEYNOTE-522试验的多柔比星＋环磷酰胺方案，可使pCR率翻倍。这表明序贯治疗可能成为解救患者的有效策略。但仍有极少数患者出现肿瘤短期缩小后快速进展。虽然此类患者较为罕见，但其预后极差，且目前尚无有效的解救策略。这是当前临床的一大痛点。

在术后治疗中，使用ADC作为解救策略具有重要的临床意义。目前，在TNBC领域，已有三项针对Trop-2 ADC的试验正在进行，包括戈沙妥珠单抗、Dato-DXd和Sac-TMT。这些试验均采用ADC联合免疫治疗的方案，其中Dato-DXd的试验还特别设置了不联合免疫治疗的对照组。这些试验的结果将为我们提供重要参考，值得密切关注。

对比中美两国的临床实践，免疫疗法在早期三阴性乳腺癌治疗中的应用有何不同，面临哪些挑战？

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

在中国，免疫治疗在TNBC新辅助阶段的应用率低于西方国家，尽管中国有多种免疫治疗药物可供选择。以PD-1抗体为例，目前已有超过20种药物。但是，除帕博利珠单抗外，其他药物均未获批早期TNBC的适应证，且多为针对晚期乳腺癌或其他瘤种。在中国，目前的优势在于这些药物的价格相对较低，因此，这也促使临床倾向于更早地使用免疫治疗。

此外，在中国，由于乳腺癌患者的发病年龄相对较小，免疫治疗引起的不良事件发生率较高，甚至出现了一些严重的不良事件，包括肝炎、结肠炎以及内分泌系统疾病，例如肾上腺功能不全。由于这类不良事件较为罕见，若未能及时识别相关症状，可能导致病情迅速恶化，这是早期TNBC免疫治疗临床实践中面临的一大挑战。

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

基于早期TNBC接受免疫治疗可能发生的不良事件，我们在患者教育方面开展了大量工作。例如，一位曾接受免疫治疗的患者，实验室检查结果提示血钠水平低至123 mmol/L，经进一步检查确诊为肾上腺功能不全；甚至还有患者在最后一次接受免疫治疗一年多后出现延迟发生的不良事件，令人难以预料。尽管立即给予对症治疗，患者病情得到改善，但这种情况极具危险性，需引起高度重视。这进一步印证了患者教育的重要性，它是预防和管理不良事件的关键环节。因此，通过电子健康记录明确显示患者是否曾接受过免疫检查点抑制剂治疗，对于医生及时做出准确诊断至关重要。

除此之外，我认为免疫治疗中最严重的两种毒性反应是糖尿病和肺炎。其中，I型糖尿病尤其难以控制。而肺炎虽然发生率较低，但一旦发生，有时症状可能不会完全消退，甚至一年后仍可能出现呼吸问题。且肺部瘢痕可能使病情复杂化，导致复发时预后极差，生存期较短。因此，我们普遍推荐对II期及以上患者使用免疫检查点抑制剂，而是否需对较小肿瘤常规使用，目前仍存在争议。

大型国际临床试验的方案带来了生存率的提升，也可能伴随着毒性增加，但这并不一定会削弱实验性治疗所带来的生存益处。对于年轻的三阴性乳腺癌II期及以上患者，我们应为其提供更优的治疗方案。

此外，NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze、KEYNOTE-522等研究，也提示入组人群、化疗方案等因素或许也影响了疗效，仍需更多研究及数据来探索。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

我认为导致GeparDouze研究结果未达预期的原因可能与PD-L1抗体和PD-1抗体存在的差异有关。目前，在TNBC免疫治疗领域，无论是新辅助治疗、辅助治疗还是转移性治疗的临床试验，仍有许多研究未取得阳性结果。这提示我们对于当前免疫治疗中的免疫反应机制仍缺乏深入理解，相关研究仍处于探索阶段。

在未来五年内，循环肿瘤DNA（ctDNA）在乳腺癌治疗中的应用前景如何，我们能期待哪些突破？

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

ctDNA已成为研究热点，并在多瘤种中广泛应用。例如，Natera公司报告了一年内有近50万例患者进行了微小残留病灶（MRD）检测，这一数据令人瞩目。在转移性乳腺癌的临床实践中，ctDNA可用于检测ESR1突变或PIK3CA突变，从而指导治疗策略的制定。但是，除了转移性乳腺癌外，ctDNA在其他领域的应用仍需进一步探索。

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

在早期阶段，ctDNA的应用仍是一个正在探索中的问题，需要通过大量检测才能获得结果。以TNBC为例，在ZEST试验中，研究发现约一半的患者ctDNA检测呈阳性时，很快出现影像学可见的转移性疾病。因此，这种方式并未真正帮助患者。此外，我认为最主要的问题在于，即使ctDNA检测呈阳性，我们仍未明确改变内分泌治疗或添加靶向药物是否能够改善预后。这种做法反而增加了治疗成本和毒性。所以，仍然需要通过进一步的临床试验进行验证。目前尚未观察到其在早期TNBC中的临床实用性。尽管患者希望了解病情，但需要注意的是，这种预后检测可能会对患者的生活造成负面影响。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

在中国，ctDNA检测的价格相对来说更具优势。我们团队启动了一项临床试验，入组的II期及以上的TNBC患者在治疗前（包括新辅助化疗和手术）后均进行ctDNA检测。截止目前，该试验已招募了近600名患者，但由于随访时间较长，我们仍在持续收集和评估最终疗效数据。SGBCC大会上我们团队所展示的结果仅分析了部分患者的数据。

此外，我们还在一些高危患者中进行了ctDNA检测，不仅限于TNBC，还包括其他类型的乳腺癌。从经济学角度而言，在中国进行多次ctDNA检测的费用与常规抗肿瘤药物成本相比并不算高。我们的研究发现，在治疗前，即使是I期HR+/HER2-乳腺癌或TNBC患者，基线时ctDNA阳性率也达到60%~80%。

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

这一现象值得深入探讨，如此高的ctDNA阳性率令人惊喜。在手术前、肿瘤实体存在的情况下进行检测时，若从II期开始检测，阳性率会显著降低，尤其是在HR+乳腺癌中。即便如此，在I-SPY试验中，我们也未观察到如此高的阳性率。但是，一些新型检测方法具有极高的灵敏度，因此能够检测到更高比例的患者。关键问题在于，这种高阳性率是否与患者的预后相关。请问刘强教授，团队使用的是哪种检测方法？

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

我们采用了1021基因的大panel检测，通过同时分析组织和血液样本，识别出肿瘤特异性突变。不同亚型乳腺癌之间ctDNA的含量存在显著差异，而不仅仅是阳性率的差异。其中，三阴性乳腺癌的ctDNA含量几乎是HR+乳腺癌的8~10倍。

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

我们在I-SPY2试验的新辅助治疗阶段也进行了连续ctDNA检测，结果与您团队的研究数据高度一致。此外，ctDNA清除的患者预后显著优于未清除或转为阳性的患者。在monarchE试验中，我们也观察到ctDNA转为阳性的患者预后可能最差，这可能是由于产生了耐药性，但持续阳性的患者预后也并不理想。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

2020年，我们报告了一例患者。该患者对新辅助化疗反应良好，达到部分缓解（PR），局部肿瘤缩小超过40%。然而，令人意外的是，该患者的ctDNA水平在每次化疗后均持续上升。这一现象非常罕见。当时我们尚未明确原因，甚至一度怀疑可能是检测技术误差所致。但在术后21个月的随访中，患者出现了多发性转移。由此我们认识到，ctDNA水平的持续升高可能是由于系统肿瘤负荷未被有效清除和抑制，甚至可能因耐药性的产生而进一步增加。

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

基于此，建议在临床试验中将ctDNA检测纳入治疗决策的关键考量因素。我们不仅能通过影像学和活检结果来指导降阶梯治疗，也可以结合ctDNA的结果进行综合评估。若ctDNA清除，则表明治疗有效；若影像学表现良好但ctDNA未清除，则仍需考虑继续治疗。未来应进一步观察这一策略的效果，以验证其临床实用性。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

您认为在未来五年内，ctDNA领域是否会出现一些更具突破性的进展？例如，本次SGBCC会议专门设立了ctDNA相关环节，这预示着该领域的研究正在加速发展。您是否持积极态度？

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

我认为这一过程将需要较长时间。对于无病生存期较短的疾病（如TNBC），其转移往往与ctDNA阳性的出现同步。因此，尚不确定能否在未来五年内看到相关结果。目前，一些针对I期疾病的试验正在结合肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和ctDNA进行研究。但基于ctDNA的其他试验结果可能需要更长时间才能显现。

刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

基于此前的研究结果，我认为如果缺乏有效的治疗手段，就很难从剂量递增研究中获得一些积极结果。

Hope S. Rugo教授

加州大学旧金山综合癌症中心

目前，我们尚缺乏针对TP53或FGFR等驱动基因的治疗方法，这为未来的研究带来了巨大挑战。在此次SGBCC会议上，来自中国的团队展示了出色的研究成果，我们也从欧美视角对其进行了讨论。可以看出，中国在新药研发和临床研究方面取得了显著进展。这提示我们，通过前期合作而非按地区顺序进行重复研究，可以显著加快研究进程。而在ctDNA领域的合作将具有重要价值，我对此也充满期待。

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