摘要:MET14外显子跳跃突变作为一种明确的致癌因素,其在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的作用日益受到重视。在2024年CCHIO大会上,【医悦汇】特别邀请中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授作客对话大咖,为我们深入解读MET14外显子跳跃突变在晚期NSCLC中的研
编者按:MET14外显子跳跃突变作为一种明确的致癌因素,其在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的作用日益受到重视。在2024年CCHIO大会上,【医悦汇】特别邀请中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授作客对话大咖,为我们深入解读MET14外显子跳跃突变在晚期NSCLC中的研究进展,探讨MET-TKI耐药后的精准检测和后续治疗策略,以供交流!
访谈专家
蔡修宇
主诊教授,主任医师,博士生导师
美国临床肿瘤学会( ASCO )会员
欧洲肿瘤学会(ESMO )会员
广东省保健协会免疫治疗分会主任委员
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广州抗癌协会肿瘤康复专委会名誉主委
哈佛大学博士后/访问学者
国家自然科学基金评审专家
国家教育部博士论文评审专家
JCO中文版审稿人
以第一/通讯作者在BMJ/Nat Commun/EJC/ IJC等期刊发表多篇论文
第一作者论文被NCCN指南收录为2B类证据
中山大学本科生/研究生授课大赛(英文)冠军
医悦汇:MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者有哪些重要进展?
蔡修宇教授:MET14外显子跳跃突变是非小细胞肺癌中非常明确的致癌因素之一,高选择性MET-TKI是METex14跳突晚期NSCLC患者的首选治疗方法。
回顾2024年多项重磅研究结果公布,为MET14外显子跳突NSCLC患者治疗选择提供了更加充分的循证医学证据。2024 ELCC大会上由陆舜教授汇报的赛沃替尼治疗MET14外显子突变局部晚期或转移性NSCLC患者的IIIb期研究结果【1】,是全球范围内第一个MET14外显子跳跃突变NSCLC领域内的IIIb期研究。另一项是在2024年ASCO大会上由杨衿记教授团队汇报的KUNPENG研究2.5年随访结果【2】,其全文数据在本月也发表在JCO期刊值得一提的是,目前虽然已获批的MET-TKI都显示了为患者带来的良好获益和可控的安全性,但在没有开展头对头研究的前提下,在临床实践中,应该如何选择TKI,还是个值得思考的问题。卡马替尼MAIC研究【4】是一项将卡马替尼全球注册临床研究GEOMETRY mono-1【5】和中国临床研究GEOMETRY-C【6】中的汇总患者基线水平进行加权,去匹配其他MET-TKI(赛沃替尼、谷美替尼、特泊替尼)的临床研究基线特征,通过这种匹配调整,来平衡不同研究患者基线间的差异,使这些MET-TKI研究结果变得两两可比。结果显示,对比其他三种MET-TKI,卡马替尼在一线治疗中的OS,在数值上比赛沃替尼和特泊替尼有优势,而在安全性方面,从TRAE的发生率看来,无论在全球人群还是亚洲人群中,卡马替尼的TRAE发生率都显著更低。以上是今年MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC领域最值得关注的三项研究。医悦汇:对于MET14外显子跳跃突变NSCLC,不同MET-TKI的疗效和安全性有何差异?蔡修宇教授:目前全球已经有多种MET-TKI获批上市用于MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者治疗,包括FDA首个获批的卡马替尼、特泊替尼、国产的谷美替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼。
卡马替尼是最要研发的MET-TKI,也是全球范围内最早开始单药以及联合治疗探索MET变异的MET-TKI。GeoMETry mono-1研究【5】在多个队列中验证观察卡马替尼的疗效,在METex14跳突NSCLC初治患者(n=60)中ORR为68.3% ,DCR为98.3%,PFS 12.5个月,OS 21.4个月,显示出优异的疗效获益。在中国开展的桥接试验GeoMETry-C【1】中,一线患者(n=13)经BIRC评估的ORR为61.2%,INV评估的ORR为 69.2%,DCR为100%,另外在基线伴有脑转移患者中,iCR能达到32%-50%,相比于同类MET-TKI具有突出的优势。此外卡马替尼在中国人群中的安全性相比于全球人群更优,3级及以上AE发生率仅20%,任意级别的外周水肿发生率为26.7%,无3-4级外周水肿的发生,整体安全可控。在一项I期临床研究【7】中探索轻、中、重度肝损伤患者接受卡马替尼的药代动力学,结果显示不同程度的肝损对卡马替尼的暴露量无临床显著影响,是目前唯一一个有证据支持可在轻、中、重度肝损患者中使用的MET抑制剂。赛沃替尼在国内最早获批的是后线治疗适应症,从既往II期研究【8】以及今年公布的IIIb期研究【1】来看,整体一线疗效ORR在54.2-62.1%,一线PFS 6.9-13.7个月,IIIb期研究的一线OS数据尚未达到,其中也看到需要关注PSC(肺肉瘤样癌)患者METex14跳跃突变检测,安全性方面最常见的AE是外周水肿和肝功能异常,包括AST升高(3级及以上13.8%),ALT升高(3级及以上16.1%),肝损伤(3级及以上21.8%)。谷美替尼的GLORY研究【9】显示初治患者(n=44)经BIRC评估的ORR为71%,经INV评估的ORR为61%,PFS分别为14.5和11.7个月,OS数据尚未达到。安全性方面谷美替尼的外周水肿发生率相对较高,任意级别的外周水肿发生率为80%,3级及以上为21%,此外,低白蛋白血症、头痛、食欲减退同样需要关注和监测。
伯瑞替尼的KUNPENG研究【2-3】共有52例入组MET14外显子跳跃突变队列,平均随访时间为19.1个月,结果显示整体人群的ORR为75%,DCR为96.2%,DOR为16.5个月,中位PFS为14.3个月,中位OS为20.3个月,在各个亚组的治疗获益和总体人群一致,安全性方面,除常见的外周水肿(任意级别82.7%)外,QT间期延长(30.8%)的发生需格外关注,尤其对存在心脏基础疾病或同时服用影响QT间期药物的患者。
医悦汇:针对METex14外显子跳跃突变NSCLC患者,一线使用MET抑制剂与传统化疗相比,在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)上有哪些优势?蔡修宇教授:METex14是NSCLC一个独立的预后因素,与MET野生型的患者相比,METex14+预测更差的总生存期,而接受传统化疗对METex14跳突疗效不佳。有两项来自东亚人群的回顾性研究【10-11】,均提示METex14跳突NSCLC患者接受化疗的缓解率低,ORR约为30%,生存获益少,PFS约为4个月,OS约为6-9个月。相比于靶向治疗,目前MET-TKI治疗的ORR能达到60%-70%以上,PFS获益也更长,有的甚至超过1年以上,OS获益同样也能接近2年或2年以上,除外生存疗效数据的获益外,患者接受口服靶向药物治疗,无需住院或注射治疗的便利性,对患者管理以及患者报告结局同样有利,因此,对于临床尚检测出METex14外显子跳跃突变NSCLC患者,建议首选MET-TKI靶向治疗。医悦汇:在晚期EGFR突变型NSCLC患者中,EGFR-TKI耐药后激发MET扩增联合使用MET-TKIs和EGFR-TKIs的疗效如何?蔡修宇教授:MET扩增是EGFR-TKI耐药机制中的一种重要的旁路激活机制,已经有多项临床研究探索EGFR-TKI+MET-TKI在这类患者中的应用。
2013年,吴一龙教授牵头开展了一项全球多中心Ib/II期研究【12】,探索了卡马替尼与吉非替尼的联合使用,这也是全球首个针对EGFR-TKI耐药后继发MET扩增NSCLC的双药联合临床试验。2018年该研究结果首度发布于JCO,结果显示,联合治疗的ORR达到27%,而在基因拷贝数≥6的患者中,ORR则达到了47%,中位PFS达到5.5个月,同时二者的联合使用未观察到明显的药物相互作用。这一研究结果提示了这种治疗模式的可行性。此外卡马替尼联合三代EGFR-TKI,Nazartinib的结果【13】显示ORR也能达到43.5%,PFS 5.6个月,OS为18.8个月。特泊替尼的INSIGHT研究和INSIGHT2研究【14-15】也一度引发学界关注和热议,但结果显示ORR也仅有45%-50%, PFS 4.9-5.6个月,OS 17.3-17.8个月。今年WCLC大会中,一项多中心、开放标签、Ib/II期研究报告了MET-TKI伯瑞替尼联合三代EGFR-TKI PLB1004治疗EGFR-TKI治疗后出现MET扩增/过表达患者的疗效和安全性数据【16】。在所有剂量患者中32例可评估反应的患者中,19名(59.4%)观察到PR,没有患者因TRAEs停止治疗。此外赛沃替尼联合吉非替尼、联合奥希替尼开展了多项临床研究【17-19】探索,ORR在31%-48%,PFS在4.0-7.6个月。谷美替尼联合奥希替尼治疗MET扩增的结果显示ORR为60%,PFS 6.9个月,OS 16.9个月。整体来看,ORR在50%左右,PFS在6个月左右,OS数据能超过1年。但目前尚未有MET-TKI联合EGFR-TKI疗法获批用于MET扩增患者。在NCCN指南【20】中,仅针对原发性MET扩增的晚期NSCLC推荐卡马替尼、特泊替尼和克唑替尼的治疗。对于继发性MET扩增,目前对于基因拷贝数的cut-off值有待进一步明确。医悦汇:METex14外显子跳跃突变NSCLC患者在耐药后,如何通过精准检测明确耐药机制,并据此选择后续治疗方案?蔡修宇教授:MET-TKI获得性耐药主要分为在靶突变和脱靶突变【21】,在靶突变是指在MET基因上的二次突变,常见的包括MET扩增,MET D1228和Y1230突变,脱靶突变是指非MET基因突变导致的旁路激活,常见的有EGFR扩增,KRAS扩增,KRAS突变, PI3K突变等。不同分型MET-TKI具有不同耐药机制,且对不同继发耐药突变的敏感性有差异,提示序贯不同分型MET-TKI或可克服部分获得性耐药【22】。I型MET-TKI的主要在靶突变发生在D1228和Y1230残基上(~64%),但大部分II型MET-TKIs对这两种耐药突变敏感,II型MET-TKI常见的耐药突变发生在L1195和F1200残基上(~72%),Ib型抑制剂对这两类突变敏感,但Ia型克唑替尼则无作用,目前众多针对MET的小分子靶向药物正在研发中,期待未来在MET靶点的序贯治疗以及全程管理中能有更多参考性数据,让MET变异患者也能活得更长,活得更好。参考文献:
1. Shun Lu, et al. 2024 ELCC. Abs 1MO.
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3. Jin-Ji Yang, et al. JCO, 2024 Nov;42(31):3680-3691.
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撰稿:蔡修宇教授 | 排版:娟 子
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来源:医悦汇