详解过敏原免疫疗法之SLIT的过去、现在和将来

摘要：变应性疾病包括变应性鼻炎（过敏性鼻炎，AR）、支气管哮喘、特应性皮炎（AD）、食物过敏和药物过敏等，近年来患病率呈持续上升趋势，其对生活质量的长期影响及对国民经济造成的负担使其成为重要的全球健康问题

*仅供医学专业人士阅读参考

变应性疾病包括变应性鼻炎（过敏性鼻炎，AR）、支气管哮喘、特应性皮炎（AD）、食物过敏和药物过敏等，近年来患病率呈持续上升趋势，其对生活质量的长期影响及对国民经济造成的负担使其成为重要的全球健康问题[1]。过敏原特异性免疫疗法（AIT）作为目前唯一可能改变变应性疾病自然病程的对因治疗，已得到广泛关注和认可[2]。皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）是当前两种主流的AIT，已取得越来越多循证证据的支撑。本文将追溯AIT发展历程，进一步全面了解SLIT，以期给临床带来参考。时光机开启，回溯SLIT发展历程

AIT通过反复暴露于变应原提取物，诱导机体对变应原建立免疫耐受，以减轻在自然接触过敏原时的症状、减少药物使用，以及预防AR进展为哮喘。AIT的首次经验性尝试可以追溯到1911年，Noon和Freeman首次在人类身上使用草花粉提取物治疗花粉症取得成功，开启了AIT的先河，在此后的 70 多年的时间里，SCIT都是唯一的给药方式。口服途径事实上也早在1900年即被提出，并在几年后进行了临床尝试。此外，针对呼吸道过敏研究者们也提出了其他给药途径，包括局部支气管和局部鼻腔等[3]。然而由于疗效不佳和副作用，以及SCIT的临床应用日渐成熟，这些方式均被逐渐弃用。直至1986年，因SCIT导致的死亡病例引发了人们对SCIT安全性和风险/获益比的严重担忧[4]。在此背景下，Scadding等人发表了首个关于舌下含服尘螨制剂的阳性随机双盲安慰剂对照试验[5]，结果令人鼓舞。尽管样本量有限，但这一研究激发了广泛的学术兴趣，随之大量新研究迅速展开。1998年，关于屋尘螨变应原片剂的首个SLIT临床试验结果发表，证实了其临床疗效及对过敏性炎症的下调作用[6]1998年，世界卫生组织（WHO）在其立场文件中首次提及SLIT，将其视为SCIT的潜在替代方案，此后，WHO及其他国际权威组织在多项官方文件中逐步确认了SLIT在临床实践中的作用（表1）[3]。2020年，中华医学会变态反应学分会（CSA）发布首个《变应性鼻炎及过敏性哮喘舌下免疫治疗中国指南》[7]，详细阐述了SLIT在AR与过敏性哮喘（AA）的使用及管理等内容，明确了其在临床中的应用价值，并进一步肯定了其疗效和安全性。目前，SLIT在国内外被广泛地推荐为AR/AA的一线对因疗法。表1 关于SLIT的主要文件、立场文件和指南[8-18]

从机制来看（图1），舌下黏膜免疫的主要过程为：抗原进入黏膜后，在30min-2h内，免疫哨兵会检测到抗原并释放促炎因子和趋化因子，吸引树突状细胞（DC）和朗格汉斯细胞（LCs）对抗原摄取，随后组织驻留的MHC-II细胞在4-6h后通过CCL19/CCL21梯度迁移至淋巴结并在成熟的抗原提呈细胞的刺激下，产生适应性免疫，在第3天后，抗原特异性的T/B细胞开始分布到其他淋巴结，并在2周后形成全身性的体液免疫反应。

图1在SLIT有效性方面，多项临床试验证实了SLIT对儿童和成人AR/AA患者的疗效和安全性，即SLIT相较于安慰剂具有积极效果[21-24]。在欧洲和北美，尘螨变应原舌下片针对儿童AR进行了临床Ⅲ期试验。MT-12是一项安慰剂对照Ⅲ期临床研究,旨在评估SQ-HDM SLIT-tablet（尘螨变应原舌下片）用于治疗患有尘螨AR/鼻结膜炎（伴或不伴喘）的5-11岁儿童患者的疗效和安全性[21-22]；TT-06则为一项安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估SQ-tree SLlT-tablet（桦树花粉变应原舌下片）用于治疗桦树同源树花粉引起的中度至重度AR和（或）结膜炎的5-17岁儿童和青少年患者的疗效和安全性[23-24]。在2024欧洲过敏和临床免疫学会年会（EAACI）年会期间，这两项临床研究的结果以口头摘要报告形式公布。研究结果显示，SQ-HDM SLIT-tablet和SQ-tree SLlT-tablet可减轻患者临床症状，降低对症药物的使用，并提高患者生活质量，证明了其对于年龄较小的儿童呼吸道过敏患者的疗效；整体安全性良好，与既往研究的安全性报告相似。这强调了在儿童早期阶段治疗过敏的重要性，以及针对儿童年龄群体开发未来治疗策略的临床相关性。与安慰剂组患者相比，该试验达到了主要终点，总联合鼻炎评分（TCRS）提高了22%。该试验还表明，治疗耐受性良好，安全性良好，与青少年和成人报告的安全性相似，所有关键的次要终点也都达到了，进一步证实了HDM片剂的有效性。该试验进行良好，超过95%的患者在整个试验过程中进行了维持治疗。此外，既往随机纳入834例尘螨过敏原特异性IgE和/或皮肤点刺试验阳性、病史1年以上AA合并AR成人患者的MITRA试验[25-26]，在ICS和沙美特罗治疗的基础上，随机给予安慰剂和含6单位或12单位SQ-HDM片剂，最长治疗18个月。研究结果表明，两种剂量的SQ-HDM片剂组哮喘发作风险均较安慰剂组显著降低30%及以上。在至首次哮喘发作的实际时间方面，安慰剂组为100天，含6单位和12单位SQ-HDM片剂组分别为170天和180天。另外，SQ-HDM片剂还能较少中重度哮喘发作相关的恶化症状和夜间觉醒风险。另外，SLIT的整体安全性也是评估其疗效的关键因素之一。根据现有文献，SLIT的多数副作用是“局部的”，即仅限于给药途径，包括嘴唇/舌肿胀、口瘙痒、口腔刺激、胃痛和恶心等，且通常在首次给药后会逐渐消失[3]。良好的患者依从率是保证AIT的关键，SLIT给药方式更加方便，加上其局部副作用的轻微性，使其成为过敏患者治疗中值得考虑的选项。整体来讲，当前SCIT和SLIT两种不同的AIT给药途径，应根据临床经验和技能以及患者情况进行选择。在许多国家，SLIT是儿童患者的首选。看当下，我国SLIT将迎新选择

尘螨（户尘螨65.4%，粉尘螨65.1%）仍然是我国AR和（或）AA最常见的过敏原[27]。跨全中国4个地区，上述两种HDM在儿童和成人亚组中被确定为最常见的变应原[28]。最近的一项研究证实了上述发现，2008年-2018年HDM致敏率显著升高[29]。一项在超过5,000例AR患者（就诊于广州市耳鼻喉科门诊）中开展的为期10年研究报告，基于血清中屋尘螨属特异性IgE水平，HDM是所有年龄组中最常见的空气变应原，平均84%的患者对HDM过敏[30]。随着HDM AR/C在中国的患病率不断升高，以及HDM AR/C对个体患者和中国社会造成的巨大负担，对于许多遭受该疾病的中国患者而言，对适当的治疗选择仍存在未满足的临床需求。在中国，AIT已被作为一种相关治疗选择，且SCIT已在临床应用；然而，SCIT广泛应用的局限性包括患者使用不便和与皮下给药途径相关的全身过敏反应风险。与SCIT相比，SLIT涉及全身过敏反应的风险通常较低，为患者提供了更便捷的治疗选择。但是，目前在中国仅有1款HDM SLIT产品可选。表2 SLIT-T和SLIT-D应用在AA中的比较

注：SLIT-D：舌下免疫治疗滴剂；SLIT-T，舌下免疫治疗片剂；EMA：欧洲药品管理局；FDA：美国食物药品管理局目前中国唯一上市的HDM SLIT产品（HDM SLIT滴剂）涉及复杂的给药方案（包括剂量上调方案）和限制性储存要求，两者均成为可能限制获取治疗的因素（参见表2）。相比之下，HDM SLIT片剂是一种泡罩包装的单剂SLIT片剂，易于携带，可以在任何地点安全便捷地进行自行给药，不需要剂量上调或特殊储存条件。尘螨变应原舌下片在欧洲和国际市场主要针对的患者为成人的AR和AA、青少年的AR。SQ-HDM片剂特有的快速崩解技术可实现优于其他舌下剂型的吸收效率，且无需进行剂量递增，患者的依从性和感受更佳。当前，SQ-HDM片剂已在海南落地，并于2023年1月在海南博鳌研究型医院瑞金海南医院开出首张处方。同时，由上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科汤葳教授牵头的评估使用不同测量工具对SQ-HDM片剂治疗中国伴或不伴AA的中重度尘螨AR患者疗效的评价结果之间的相关性的真实世界研究项目也已正式启动，期待更多数据的积累能助力其造福于我国广大AR患者。作为唯一可改变疾病进程的对因治疗，AIT在过敏性疾病治疗领域获得约来越多关注和认可。随着对方案的不断探索和数据积累，SLIT以其方便、有效性和良好的安全性的优势不断提升着过敏性疾病治疗的体验，为患者带来更精准、高效、简便的治疗方案。该系列文章将聚焦于SLIT在过敏性疾病的应用及进展，以期助力临床对其认知的提升，更多精彩内容值得期待。专家简介

邱前辉
医学博士，主任医师
广东省人民医院耳鼻喉科
行政副主任兼鼻科主任南方医科大学耳鼻咽喉科学学术型博士生导师、博士后合作指导导师汕头大学耳鼻咽喉科学硕士生导师广东省医学会变态反应分会第四届主任委员中华医学会变态反应分会全国：常委广东康复医学会第四届耳鼻咽喉头颈外科分会：会长广东康复医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻颅底外科专业委员会：主任委员中国医疗保健国际交流促进会过敏医学分会：副主任委员中国医师协会耳鼻咽喉头颈外科医师分会感染病学组：副组长中国中西医结合耳鼻咽喉科专业委员会变态反应专家委员会：副主任委员中国中西医结合耳鼻咽喉科专业委员鼻颅底和嗅觉专业委员会：副主任委员中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会：副主任委员广东省预防医学会耳鼻咽喉头颈疾病防治专业委员会副主任委员广东临床医学会鼻咽癌精准治疗专业委员会：常委国自然、广东自然科学基金、中国博士后基金、省医学科研基金等评审专家 , 广东省医疗事故鉴定委员会专家中国耳鼻咽喉头颈外科：编委中国耳鼻咽喉颅底外科杂志：编委中国临床新医学杂志：编委主要从事鼻腔鼻窦炎症性疾病以及鼻腔鼻窦及颅底肿瘤的基础和临床研究，1994年开展了鼻内镜下有关鼻息肉、鼻窦炎手术，1996年在广东省人民医院耳鼻咽喉科系统性开拓性地开展了过敏性鼻炎过敏原检测和特异性免疫治疗，是广东较早开展以上工作的专家之一，同时也是全国首个开展变应性鼻炎标准化抗原冲击免疫治疗的专家。此外，本人擅长鼻颅底内镜手术，是广东省开展内镜鼻颅底手术较早和较多的专家之一，如无需动脉介入栓塞的新式内镜下鼻咽纤维血管瘤手术，内镜下鼻腔鼻窦鼻颅底肿瘤或颅内外沟通瘤的微创切除和颅底重建术。而内镜下鼻咽癌系列手术如鼻咽癌复发的内镜救援手术、鼻咽癌放疗后颅底骨坏死内镜手术切除并颅底重建术等，技术国内领先，是国内同行中开展该类手术量最多专家之一主持国家和省部级课题17项，其中国自然3项，广州市重大科技项目1项至2021年以第1作者或通讯作者发表论文100余篇。参与编写专著多部

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