摘要：这很大程度上是因为我们身体里那些负责修复和再生的各类细胞，它们平时处于静息状态，保存实力，等着在关键时刻（比如受伤或感染时）被唤醒，加入恢复工作。而随着衰老，这些细胞却……越来越难被唤醒。

你有没有感觉，上了年纪后，我们的身体似乎越来越难从损伤中恢复，活力大不如前？

这很大程度上是因为我们身体里那些负责修复和再生的各类细胞，它们平时处于静息状态，保存实力，等着在关键时刻（比如受伤或感染时）被唤醒，加入恢复工作。而随着衰老，这些细胞却……越来越难被唤醒。

为什么会这样？就在昨天，来自《Cell》上的一篇研究，就为我们揭示了这背后一个出人意料的机制[1]：静止细胞内的巨自噬过程，可能会损伤细胞内部的清除系统——溶酶体，从而限制了它们的再激活，使得细胞一睡不起。

沉睡、唤醒

就拿干细胞给上述说的这种现象举个例，它们平时处于静息期（G0期）的沉睡状态[2]。在此期间，它们依然保留着分裂、分化的能力，只要收到信号（如组织损伤），就能立马被唤醒，投入到组织修复和再生的工作中。

图注：细胞周期

不过就算进入休眠模式，细胞内部也不是完全风平浪静。时间一长，它们依然会不可避免地产生一些bug蛋白质（功能出错、折叠异常）。如果不及时清理，它们就会像垃圾一样越堆越多，最后抱团形成蛋白质聚集体，加速衰老。

图注：利用Proteostat检测细胞内的错误折叠和聚集的蛋白质，发现在长时间“沉睡”的细胞内部会逐渐堆积起不少这类蛋白质“垃圾”（右图中）

堆了这么多“蛋白垃圾”，细胞肯定不能干看着不管，它们会启动巨自噬（Macroautophagy）程序。通过ATG-9（形成自噬体的关键跨膜蛋白）包裹异常蛋白聚集体，并将它们运往最终的目的地—溶酶体，进行彻底地分解消化和回收利用。

图注：图左看到绿色溶酶体（SCAV-3::GFP）上覆盖着洋红色的聚集体（在MERGE图中呈现白色或紫色重叠），右图显示正常细胞中，有很高比例的溶酶体（约50%-85%）都与这些聚集体相关联

到此，巨自噬完美地扮演着“清道夫”的角色，一切似乎都在按好剧本发展。

巨自噬的意外副作用

然而，线虫模型却给了科学家们一个让人大跌眼镜的反转：在长时间“沉睡”的线虫里，过度的巨自噬反而成了问题！持续超负荷运转的巨自噬过程，会不停地将大量蛋白垃圾一股脑地全送往溶酶体。最终引发溶酶体的膜结构受损，导致功能紊乱，伤及细胞本身。

图注：L1期（生命周期的初始阶段）停滞阶段的幼虫出现溶酶体损伤

在L1期停滞的幼虫中，溶酶体损伤标记物形成了明显的点状结构，几乎明示溶酶体开始出现不对劲。为了进一步确认，科学家们利用Galectin-3蛋白（损伤标志物），发现这些Galectin3点状结构与溶酶体完美重合，大亮红灯，实锤溶酶体的损伤。

所以，“停滞”导致溶酶体损伤，这跟巨自噬有啥关系？实际上，这种损伤很大程度上是由巨自噬引起的。在巨自噬功能异常的突变体中，科学家们发现Galectin3标记的溶酶体数量肉眼可见地减少，溶酶体的损伤程度降低。

图注：重合部分（红色）表示出现溶酶体损伤，Z1-Z7为单个溶酶体的不同平面

而且，这种自噬导致溶酶体损伤的现象，除了在线虫中观察到外，在实验室培养的人类和小鼠细胞中，同样得到了证实。

图注：3T3（小鼠细胞）、C3H/10T1/2（小鼠细胞） 和 ARPE-19（人细胞），P为增殖状态、Q为静息状态。蓝色越多代表溶酶体损伤越强

这下证据链就闭环了：巨自噬就是导致静止细胞溶酶体损伤的真凶。

修复、协同

受损的溶酶体不仅处理垃圾的效率低下，更可能影响细胞感知营养、调控关键生长信号（如mTORC1通路）的能力，让整个恢复的过程卡壳。那细胞就没有相应的修复机制，只能坐视不管吗？显然是有的。第一个解决方法是：通过IRE-1/XBP-1信号通路进行修复。

IRE-1/XBP-1是帮助细胞从长期静止到复苏的关键信号通路,它能重新激活细胞感知营养和生长因子的关键通路—mTORC1通路，恢复细胞增长。

图注：缺乏IRE-1或XBP-1的线虫，在给予食物后它们绝大多数都无法像正常细胞那样重新启动发育，左上角纵坐标表示能够从L1期停滞状态恢复并继续发育的动物的百分比

除了唤醒沉睡细胞，IRE-1/XBP-1还有另一层身份：修复受损溶酶体。研究表明，在长时间的休眠中苏醒后，功能正常的线虫能通过IRE-1通路，有效清除溶酶体上的损伤标记（Galectin3点状体）和内部累积的蛋白质垃圾。

更重要的是，IRE-1还能确保溶酶体膜上的蛋白能保质保量地生长、成熟，就比如负责溶酶体消化的CPL-1蛋白。相比之下，缺乏IRE-1的线虫，在修复与再生中均出现明显缺陷，导致它们溶酶体在经历长期休眠压力后，无法恢复正常功能。

图注：突变体ire-1线虫在重新喂食后，其溶酶体功能无法恢复

除了IRE-1/XBP-1信号通路的修复外，还有另一条路子：“1+1>2”的协同效应……这从何而来？科学家们发现，无论是单独抑制巨自噬（atg-9突变），还是单独增强溶酶体功能（过表达HLH-30），都只能带来有限的、部分的恢复（下图蓝、绿色）。

图注：纵坐标表示能够从L1期停滞状态恢复并继续发育的动物的百分比

然而，当这两种方法同时实施——一边适度抑制巨自噬，另一边增强溶酶体功能后，这些线虫的“唤醒”能力得到了惊人的、近乎完全的拯救，其恢复发育的速度远超任何单一干预措施，几乎达到了正常野生型的水平（上图紫色）。

最后总结，静止细胞的再激活（重新进入细胞周期）能力受到一个内在因素的限制—巨自噬过程本身会导致溶酶体损伤，使得细胞难以“苏醒”。而要克服这个障碍，细胞需要依赖IRE-1/XBP-1信号通路来修复受损的溶酶体，恢复其正常功能，让细胞顺利过渡至增殖状态。

图注：本文机制图

时光派点评

与平时我们认为自噬抗衰略有不同，本次的研究揭示了自噬在特定细胞状态（静止）下的复杂性—其作用可能并非是全然的有益。过度自噬通过损伤溶酶体，反而阻碍了细胞的再生潜力。

不过，这并不意味着要全盘否定自噬的益处，未来的抗衰策略，我们可能需要更加关注细胞的状态。寻找自噬与溶酶体处理能力之间的平衡点。

—— TIMEPIE ——号外！时光派第六届衰老干预论坛火热筹备中！集结哈佛、剑桥、北大、巴克研究所等40+学者与行业领袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干预特别课程：洞悉长寿行业，搭建合作平台丨生物极客闭门会议：聚焦抗衰实践可复制性丨抗衰科技博览会：五大方案，产学深度交融。千人”长寿盛会“，期待有你同行。

来源：时光派科学抗衰