糖脂代谢异常患者的福音——脂联素

摘要：糖类和脂类是为人体提供能量和热量的重要营养素，然而当它们的摄入和代谢失衡时，可能引发肥胖、胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）等糖脂代谢异常相关疾病。因此，研究调节糖脂代谢的手段是预防这些疾病的重要方向。近年研究表明，脂肪不仅是脂质储存的器官，还能分泌多

引言

糖类和脂类是为人体提供能量和热量的重要营养素，然而当它们的摄入和代谢失衡时，可能引发肥胖、胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）等糖脂代谢异常相关疾病。因此，研究调节糖脂代谢的手段是预防这些疾病的重要方向。近年研究表明，脂肪不仅是脂质储存的器官，还能分泌多种因子调节机体功能，其中脂联素（adiponectin/ADPN）作为一种重要的脂肪因子，具有调节糖脂代谢、抗炎和抗氧化应激等多种功能。

脂联素的作用机制

脂联素是一种由脂肪组织分泌的内源性多肽或蛋白质，能够增强胰岛素敏感性、促进脂肪酸分解代谢并调节血糖水平。其主要通过与脂联素受体（AdipoR）结合发挥作用，AdipoR包括两种亚型：AdipoR1主要在骨骼肌中表达，而AdipoR2主要在肝脏中表达。肝脏和骨骼肌是糖脂代谢的核心器官，糖类在体内代谢后部分葡萄糖分解供能，同时肝脏和骨骼肌在胰岛素作用下吸收血糖并合成糖原。脂类在小肠内分解后，在肝脏中重新合成甘油三酯，并以脂蛋白形式运输至皮下储存。脂代谢异常会导致脂肪在肝脏等器官内异位堆积，而骨骼肌则以氧化脂肪酸为主要供能方式。

目前，脂联素重组蛋白或其受体激动剂已被开发为潜在药物，用于治疗细胞和动物模型中的糖脂代谢紊乱，并在临床试验中展现出抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和抗炎的潜力。此外，脂联素还被认为可能是糖尿病和冠心病等糖脂代谢异常疾病的生物标志物，因此备受学术界和临床医生的关注。

脂联素对骨骼肌的调节

骨骼肌胰岛素抵抗主要表现为糖摄取能力下降、胰岛素敏感性降低以及胰岛素信号通路受损。研究表明，脂联素受体激动剂AdipoRon能够显著改善小鼠的胰岛素抵抗，并促进骨骼肌肌管的葡萄糖摄取。此外，脂联素合成的短肽可上调正常和胰岛素抵抗模型中骨骼肌的胰岛素敏感性。重组脂联素治疗还能显著改善肥胖小鼠骨骼肌中脂联素及其信号通路的活性，表明脂联素对骨骼肌胰岛素抵抗的影响是多方面的。

线粒体是细胞能量的主要来源。研究发现，脂联素过表达可显著上调骨骼肌细胞中与脂肪分解和线粒体脂肪酸转运相关的基因表达，如甘油三酯脂肪酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运酶和肉碱棕榈酰转移酶1B（CPT1B）等。

脂联素对肝脏的调节

早期研究表明，注射脂联素可降低健康小鼠以及1型和2型糖尿病小鼠的血糖水平。值得注意的是，高剂量脂联素并未引起低血糖，这表明其降糖作用主要通过抑制糖异生或糖原分解实现。短期输注脂联素后，肝脏中的糖异生和糖原分解指标显著下降，进一步证实了这一结论。

脂联素还能有效缓解酒精和肥胖相关的肝脏异常，这可能与其增强肝脏脂肪酸氧化能力有关。脂联素通过增加肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）活性，同时降低乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶的活性，从而减少脂肪酸合成。此外，脂联素补充可激活AMP依赖的蛋白激酶，下调成脂基因并激活脂肪氧化途径。

线粒体功能障碍是肥胖及相关代谢并发症的核心机制。在非酒精性脂肪性肝病中，肝脏线粒体表现出超微结构病变和呼吸链复合物活性降低。脂联素补充可挽救线粒体功能，减少脂质过氧化产物的积累，从而缓解脂肪性肝炎、坏死、炎症和纤维化。

小结与展望

脂联素及其受体激动剂能够有效调节细胞和动物模型的糖脂代谢水平。AdipoRon可显著上调人源化AdipoR1的表达，显示出作为治疗药物的潜力。然而，目前脂联素在人体研究中的应用更多局限于作为糖脂代谢水平的生物标志物，其作为治疗药物的临床应用仍需更多临床试验验证。短期AdipoRon干预可改善胰岛素敏感性，但长期使用可能导致药物抵抗。

值得注意的是，不同形式的运动能够有效上调脂联素及其受体的表达，并增强骨骼肌和肝脏对脂联素的敏感性。因此，在脂联素及其受体激动剂尚未广泛应用于临床的情况下，增加运动量可能是改善糖脂代谢异常的最便捷途径。