李智慧教授：从预处理方案优化到改善NKTCL患者生存的全面布局

摘要：NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，主要起源于自然杀伤（NK）细胞或NK样T细胞，与EB病毒（EBV）感染密切相关，预后较差。2025年3月30日至4月2日，第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）在“文艺复兴

NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，主要起源于自然杀伤（NK）细胞或NK样T细胞，与EB病毒（EBV）感染密切相关，预后较差。2025年3月30日至4月2日，第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）在“文艺复兴的摇篮”意大利佛罗伦萨盛大举行。在本届大会上，北京高博博仁医院李智慧教授的一项研究（P203）入选壁报展示，探讨了含替尼泊苷预处理方案的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效和安全性。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀李智慧教授深入解读该研究，并分享团队对改善NKTCL患者生存的全面布局。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您团队选择替尼泊苷（VM26）作为allo-HSCT治疗NK/T细胞淋巴瘤预处理方案的核心药物，是基于哪些考虑？

李智慧教授：替尼泊苷为半合成鬼臼毒素衍生物，其脂溶性较高，理论上更易穿透血脑屏障（BBB）及组织屏障。研究表明，替尼泊苷在中枢神经系统（CNS）淋巴瘤中的浓度可达血浆浓度的10%～20%，显著优于依托泊苷（VP-16）等同类药物[1]。本研究中，VM26组CNS受累患者在接受治疗后脑脊液EBV-DNA及流式迅速转阴（平均14天），而非VM26组需依赖移植后免疫重建才转阴，提示替尼泊苷可能通过直接渗透至CNS发挥早期抗肿瘤作用。这与既往文献中替尼泊苷用于原发性CNS淋巴瘤的疗效报道一致[2]。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您提到VM26组PET-CT缓解率更高（82.4% vs. 50%），但两组总生存率无显著差异。这是否提示VM26可能更适用于特定亚组患者（如结外多部位受累者）？未来是否会针对患者分层优化预处理方案？

李智慧教授：VM26组PET-CT缓解率高，但是两组生存没有显著性差异，这可能与患者数量少和生存期观察时间较短有关系。结外NK/T细胞淋巴瘤（ENK/TCL）常累及鼻腔、皮肤、软组织等富含间质的部位，替尼泊苷的高组织渗透性可能增强对这些“庇护所”病灶的清除能力。本研究中VM26组PET-CT缓解率更高（82.4% vs. 50%），可能与其对多部位病灶的覆盖能力相关。ENK/TCL对传统化疗方案（如CHOP）耐药率高，而含替尼泊苷的方案（如SMILE等）已被证实可提高缓解率[3]，因此未来会考虑针对患者情况做分层优化处理。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：作为深耕移植技术与血液肿瘤创新的团队，去年ASH就大会口头发言报道了异基因移植治疗NK/T细胞淋巴瘤的生存结果，今年又报道了替尼泊苷治疗NK/T淋巴瘤的安全性和有效性，请问未来是否会聚焦NK/T细胞淋巴瘤的异基因移植，以及有何治疗想法？

李智慧教授：与B细胞淋巴瘤不同，尽管现代靶向药物和免疫治疗手段不断涌现，但外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗至今尚未取得重大突破（NKT细胞淋巴瘤就是PTCL中的一种特殊类型）。因此，自体与异基因造血细胞移植（HCT）仍是PTCL治疗的核心策略。对化疗敏感且符合移植条件的患者常采用自体HCT（auto-HCT）进行巩固强化，复发/难治性（R/R）患者则应实施异基因HCT（allo-HCT）。现代异基因移植平台的改良预处理方案的进展等显著降低了移植相关并发症及死亡率，使高龄及合并症患者亦可接受allo-HSCT，但移植后复发仍是主要挑战。降低复发风险的策略需聚焦于更有效的移植前减瘤，包括可能用于移植后维持的新型药物，及在疾病过度耐药或患者状态恶化前尽早实施allo-HSCT。真实世界研究中较低的移植比例提示R/R PTCL患者中HCT应用严重不足。基于遗传学不良特征及分子/代谢反应标志物的风险分层策略可能推动一线allo-HSCT在NKT细胞淋巴瘤中的重新评估。

本届EBMT大会上，来自德国明斯特大学医院的Philipp Berning教授等报告了一项重要的研究成果（摘要号：OS10-04）——关于异基因造血细胞移植与自体造血干细胞移植在治疗自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）中的比较分析，是基于研究者既往对allo-HSCT受者的大型EBMT队列的分析（Berning等，Leukemia 2023）。该研究比较了auto-HCT和allo-HSCT在相关临床情况下的治疗结局。结果显示，虽然在CR/PR 1患者中，allo-HSCT和auto-HCT之间的主要治疗结局没有观察到显著差异，但在复发/难治性背景下，allo-HSCT的复发率（RI）较低，患者是可以取得生存获益的，这与我们去年在ASH大会口头发言的研究结论基本一致。我们的研究发现NKT细胞淋巴瘤患者，如果移植前有慢性活动性EBV感染（CAEBV）病史、疾病NR状态、移植后EBV再激活均会对患者生存产生负面影响。因此针对这些情况，我们将与首都医科大学附属北京友谊医院王昭教授合作，加强对于EBV的管理和清除，以及与雅科公司张鸿声教授联合开展免疫细胞治疗研究，通过CAR-T治疗同时达到清除EB病毒和消灭NKT肿瘤细胞的双重作用，这也是当前NKT细胞淋巴瘤治疗过程中的痛点和难点。未来我们对于进一步提高复发难治性晚期NKTCL患者的生存充满信心。

研究简介

背景

本研究旨在评估含替尼泊苷（VM26）预处理方案的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者中的安全性和有效性。

方法

2019年1月至2024年11月，共纳入33例NKTCL患者进行分析，其中男性18例（54.5%），女性15例（45.5%），中位年龄30.3岁（范围：6-59岁）。75.7%的患者（n=24）有结外受累，主要受累部位包括：中枢神经系统（CNS）（n=6，25%）、皮肤（n=8，33.3%）、肌肉软组织（n=3，9.1%）、骨骼（n=2，6.1%）、前列腺（n=1，3.0%）、肾上腺（n=1，3.0%）、肺（n=1，3.0%）、睾丸（n=1，3.0%）和眼眶（n=1，3.0%）。在VM26组中，有17例患者，其中12例有结外受累；在非VM26组中，有16例患者，其中12例有结外受累。所有患者均为III期或IV期，其中78.8%为IV期。4例患者（12.1%）在自体移植后复发并接受了第二次异基因HSCT（VM26组2例，非VM26组2例）。移植前疾病状态：完全缓解（CR）（n=11，33.3%）、部分缓解（PR）（n=6，18.2%）、未缓解（NR）（n=16，48.5%）。移植类型为半相合（n=17，51.5%）和无关供者（n=16，48.5%）。所有患者均接受了清髓性预处理方案：BU/Flu（n=26，78.8%）、TBI/Flu（n=5，15.2%）、TBI/Cy（n=2，6.1%）。移植后的中位随访时间为20.4个月（95%CI：18.7～26.3个月）。在VM26组中，所有患者在诱导化疗和预处理方案中均使用了VM26（化疗剂量为100 mg/d×3天，预处理方案剂量为100 mg/m²/d×3天）。

结果

除年龄外，VM26组和非VM26组在基线时无显著差异。VM26组患者中位年龄为32.01岁（范围：23-59岁），而非VM26组患者中位年龄为26.57岁（范围：6-41岁）。关于中枢神经系统受累情况，在VM26组中，有3例（均为中枢神经系统EB病毒阳性，1例中枢神经系统流式细胞术阳性；在接受含VM26方案化疗后，脑脊液流式细胞术和病毒均转阴，平均转阴时间为14天；移植后，脑脊液EB病毒和流式细胞术水平保持阴性）。在非VM26组中，也有3例（均为中枢神经系统EB病毒阳性，1例中枢神经系统流式细胞术阳性；在接受化疗后，脑脊液未转阴，但移植后脑脊液EB病毒和流式细胞术水平保持阴性）。两组均基本实现完全嵌合。VM26组中性粒细胞和血小板植入时间分别为11天和13天；非VM26组分别为11天和12天。在VM26组中，5例（29.4%）发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）；在非VM26组中，4例（25%）发生aGVHD。在VM26组中，有4例（23.5%）发生EB病毒激活和3例（17.6%）发生巨细胞病毒（CMV）激活；在非VM26组中，有4例（25%）发生EB病毒激活和7例（43.7%）发生CMV激活。PET-CT评估移植前后的有效性如下：VM26组（n=14，82.4%），非VM26组（n=8，50%），两组间无显著差异（P=0.07）。然而，在VM26组中，5例患者在接受含VM26方案化疗后PET-CT评估显示显著缓解。此外，两组在总生存率（OS）和复发率方面无显著差异（OS：两组中位OS均未达到，P=0.4；累积复发率，P=0.69；非复发死亡率，P=0.17）。在VM26组中，4例死亡；在非VM26组中，5例死亡。未观察到3级或以上替尼泊苷相关的不良反应；最常见的不良反应为胃肠道反应、脱发和骨髓抑制，停药后均缓解。

结论

含VM26预处理方案的allo-HSCT在NK/TCL患者中显示出良好的安全性。与非VM26组相比，VM26组在中枢神经系统白血病缓解时间和PET-CT评估的缓解率方面表现出优势。两组在总生存率、复发率、aGVHD和病毒感染方面无显著差异。

参考文献：

[1]DeAngelis LM, et al. Blood. 1995;85(4):1055-1059.

[2]Ferreri AJM, et al. J Clin Oncol. 2009;27(23):3864-3867.

[3]Yamaguchi M, et al. J Clin Oncol. 2018;36(1):33-41.

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