STM丨“淮南为橘淮北为枳” ：基于细胞外囊泡递送琥珀酸靶向肿瘤巨噬细胞

摘要：Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism。该研究成功开发了一种基于肿瘤细胞外囊泡的载药新技术：递送内源

4月9日，Science Translational Medicine在线发表了华中科技大学基础医学院唐科/黄波教授课题组最新研究论文

Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism。该研究成功开发了一种基于肿瘤细胞外囊泡的载药新技术：递送内源合成的代谢物琥珀酸，以极化肿瘤相关巨噬细胞的代谢模式，进而抑制肿瘤进展，为基于靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗策略提供新视角。

细胞在生理及病理情况，其质膜可向外凸出，包括细胞内容物，以囊泡的形式被释放至细胞外，简称囊泡（粒径介于100-1000nm）。黄波教授课题组从2009年起便利用肿瘤细胞外囊泡荷载化疗药物，构建出天然生物源性纳米载药体系，用于肿瘤治疗（Nat Commun. 2012; 3:1282）。基于这一自主创新技术，课题组发现，载药囊泡高效将化疗药物递送至耐药的肿瘤干细胞的细胞核，逆转肿瘤耐药（Cell Res. 2016; 26:713-27）；同时，载药囊泡在恶性积液中，激化M2巨噬细胞为M1（抗肿瘤表型），并大量招募、活化中性粒细胞，进一步杀伤肿瘤细胞，后者所释放由DNA和组蛋白形成粘性网状结构（中性粒细胞胞外诱捕网NETs），如同膏药般贴附于受损毛细血管壁，封闭受损血管缺口，抑制血液渗漏，促进胸腹腔积液消退（Signal Transduct Target Ther. 2023;8:22；Cancer Immunol Res. 2020; 8:1193-1205）；此外，肿瘤细胞外囊泡可以用于临床梗阻性胆管癌的治疗（Nat Biomed Eng. 2019; 3:729-40），以及作为肿瘤疫苗用于肿瘤的防治（Cancer Immunol Res. 2018; 6:1057-68; Oncoimmunology. 2017; 6:e1282589）。载药囊泡肿瘤治疗技术自2012年起，已在全国范围内开展多项临床试验与应用，显示出良好的疗效与安全性，于2023年被国家卫健委等多部门批准，纳入《全国医疗服务项目技术规范》。

肿瘤微环境中通常含有大量被肿瘤教育后的促肿瘤巨噬细胞，介导肿瘤的免疫抑制、血管生成、以及肿瘤侵袭转移等，如何靶向这群肿瘤相关巨噬细胞并恢复其原有的抗肿瘤特性，一直是领域内攻关的重点和难点。研究团队利用电穿孔技术，将亲水性代谢物琥珀酸（succinate）高效封装至肿瘤细胞外囊泡中，形成稳定琥珀酸囊泡（succinate-loaded microparticles，SMPs），在多种小鼠肿瘤模型（肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）中，均证实SMPs重塑巨噬细胞为抗肿瘤M1表型，有效抑制肿瘤，并在肿瘤患者样本得以验证。机制上，这种SMP与巨噬细胞内源性产生的琥珀酸其效应截然不同。SMPs进入细胞后，一方面释放琥珀酸以SLC25A10转运体的方式进入线粒体，诱导三羧酸循环关键酶IDH2琥珀酰化，抑制其活性，减少α-酮戊二酸生成，导致2-羟基戊二酸积累，稳定HIF-1α，激活糖酵解；另一方面释放的琥珀酸进入细胞核，琥珀酰化修饰组蛋白H3K122，促进糖酵解关键酶LDHA的转录，介导M1型极化。与传统纳米载体技术相比（脂质体和高分子多聚物等），SMPs源自天然的细胞膜，药物递送体内代谢路径明确，难以诱发毒副作用。