摘要：中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要累及脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病，临床表现为慢性背痛、脊柱僵硬及外周关节炎等症状，严重影响患者生活质量。该疾病可分为放射学阴性axSpA（nr-axSpA）和放射学阳性axSpA（r-axSpA/AS）两种亚型。

导读

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要累及脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病，临床表现为慢性背痛、脊柱僵硬及外周关节炎等症状，严重影响患者生活质量。该疾病可分为放射学阴性axSpA（nr-axSpA）和放射学阳性axSpA（r-axSpA/AS）两种亚型。

目前治疗主要采用生物制剂如TNF或IL-17抑制剂等，但部分患者仍会出现疗效不足或不耐受的情况。针对这一临床难题，SELECT-AXIS系列研究提供了重要解决方案：研究证实，JAK（Janus kinase）抑制剂乌帕替尼在对生物制剂类抗风湿药物应答不足/不耐受（bDMARD-IR）患者中展现出持续疗效和良好安全性。该研究的2年随访数据显示15mg乌帕替尼在bDMARD-IR AS患者中展现出显著疗效并持续至104周，且治疗方案耐受性良好。

研究设计

Study design

SELECT-AXIS 2研究（NCT04169373）是一项全球多中心III期临床试验，针对bDMARD-IR AS和nr-axSpA患者分别开展研究。治疗方案采用双盲随机对照设计，患者1:1分组接受14周乌帕替尼（15mg/日）或安慰剂治疗，随后安慰剂组转为乌帕替尼治疗。研究设置了复合疗效终点，包括ASAS应答率与ASDAS评分改善，疾病活动度、疼痛及功能指标变化，通过mSASSS评估影像学进展。既往研究已证实，乌帕替尼在14周内相比安慰剂显著改善AS和nr-axSpA患者的症状，本研究将重点关注90周OLE疗效持续性和安全性。

研究结果

Results

研究共纳入420例bDMARD-IR AS患者（乌帕替尼组211例，安慰剂组209例），其中409例进入开放标签延展期（OLE）。在OLE阶段，共有78例患者中止研究药物治疗，主要原因为疗效不足（n=26）和不良事件（n=13）。基线特征显示，两组患者既往主要接受TNF抑制剂治疗，且多数因疗效不足导致bDMARD治疗失败。104周的治疗期间，81.7%患者联用非甾体类抗炎药，33.6%使用了传统合成抗风湿药物。

乌帕替尼治疗AS显示出更高的应答率

ASAS应答率评估

持续用药组的ASAS40应答率从第14周的45.6%提升至第104周的81.5%，而安慰剂转换组在转为乌帕替尼治疗后，ASAS40应答率从18.7%（第14周）快速升至59.1%（第24周），并持续改善至104周达73.3%。此外，持续用药组的ASAS20应答率从第14周的67.0%提升至第104周的91.1%，而安慰剂转换组在药物干预后从39.4%（第14周）显著升高至89.9%（第104周）。其他疗效指标（包括ASDAS、BASDAI50等）均呈现相似改善趋势。

图1：截至第104周时，达到ASAS40、ASAS20、ASDAS LDA和ASDAS ID缓解标准的患者比例

SPARCC炎症评估

在持续乌帕替尼组中，脊柱炎症的MRI SPARCC评分均值从第14周的-2.7（基线均值9.8）进一步降至第104周的-3.8（基线均值10.0），而骶髂关节（SIJ）炎症的MRI SPARCC评分均值在第14周（-3.2 [5.7]）和第104周（-3.1 [6.0]）之间无明显差异（AO-MMRM分析）。安慰剂转乌帕替尼组患者在104周时，脊柱和骶髂关节SPARCC评分也呈现相似的改善幅度（较基线分别变化-4.6和-4.0）（图2）。绝大多数患者的脊柱和骶髂关节SPARCC评分均有所改善或保持稳定，两组间仅存在微小差异。

图2 ：14 周至104周SPARCC评分相较于基线的平均变化情况

mSASSS放射学进展评估

绝大多数患者在104周内未出现放射学进展，其中持续使用乌帕替尼组94.9%的患者和安慰剂转乌帕替尼组93.8%的患者在104周时mSASSS较基线的变化

图3 ：第104周时mSASSS评估

症状、躯体功能、生活质量与亚组评估

从第14周至104周，两组患者在疼痛评估、功能指标（BASFI）、活动能力（BASMI）、附着点炎（MASES）、生活质量（ASQoL/ASAS HI）和炎症指标（hsCRP）等方面均表现出持续改善（图4）。在对既往接受过TNF抑制剂或IL-17抑制剂治疗，以及bDMARD-IR患者进行亚组分析时，各疗效终点的应答率与总体人群基本相似。

图4 ：总背痛评分较基线的平均变化值

乌帕替尼的长期安全性良好

研究对414名接受乌帕替尼治疗患者开展104周安全性评估。任何不良事件的总体暴露调整后事件发生率（EAER）为165.2起/100患者年，严重不良事件（SAEs）的EAER为8.7起/100患者年，其中最常见的SAEs包括COVID-19肺炎和COVID-19。研究期间报告1例由于多发性创伤的死亡事件（发生率0.1例/100患者年），发生于第52周前。血液学及肝功能指标出现部分3级异常，但多可恢复。值得注意的是，在104周中未出现机会性感染与活动性结核病例。总体而言，乌帕替尼104周内安全性与已知特征相符，未发现新重大安全风险。

图5 ：截至第104周的治疗期间出现的不良事件

研究讨论和结论

Discussion and Conclusions

本研究通过SELECT-AXIS 2试验首次系统评估了乌帕替尼（15mg/日）在bDMARD-IR AS患者中的2年疗效与安全性。研究发现，在104周治疗期间，超过80%患者完成全程治疗，药物疗效持续稳定体现在疾病活动度、疼痛、功能和生活质量等多维度指标，且持续用药组与安慰剂转换组疗效相当。绝大多数bDMARD-IR AS患者在使用乌帕替尼后未出现结构性进展，显著优于既往报告的生物制剂数据。安全性方面，不良事件发生率与已知特征一致，严重感染和主要心血管事件发生率均较低，但需注意JAK抑制剂类药物的心血管风险。总而言之，该治疗耐受性良好，未发现新的安全性信号。

参考文献：Baraliakos, X., van der Heijde, D., Sieper, J. et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis refractory to biologic therapy: 2-year clinical and radiographic results from the open-label extension of the SELECT-AXIS 2 study. Arthritis Res Ther 26, 197 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03412-8

审批编号：CN-IMMR-250052

有效期至2027年4月8日

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来源：医脉通风湿汇一点号