摘要：现有研究表明，狼疮肾炎（LN）的复发率有较大差异，可能与多种情况相关，诸如人群的异质性，肾脏病变差异（I~V期），治疗方案的差异以及对于复发的定义差异。目前，对于哪些患者容易发生LN复发尚未有统一共识。目前仅认为，非裔、发病年轻、未达到完全缓解和血清学检查阳性

前言

现有研究表明，狼疮肾炎（LN）的复发率有较大差异，可能与多种情况相关，诸如人群的异质性，肾脏病变差异（I~V期），治疗方案的差异以及对于复发的定义差异。目前，对于哪些患者容易发生LN复发尚未有统一共识。目前仅认为，非裔、发病年轻、未达到完全缓解和血清学检查阳性的患者更容易发生LN复发。对于肾活检结果，特别是组织学变异评分，如活动期评分（AI）和非活动期评分（CI）对于LN复发的影响尚不明确。

近期，东部战区总医院刘志红院士及其团队发现：在中国LN患者中，临床缓解期LN患者的肾病复发与AI评分及组织学病变密切相关，或可作为LN复发风险分层的危险因素。

研究设计

研究方法

这是一项回顾性研究，纳入1999年1月至2013年12月期间东部战区总医院和郑州大学第一附属医院患者。所有入组患者均符合系统性红斑狼疮（SLE）的诊断，且肾活检证实为LN。其他纳入标准为：①接受诱导治疗前活检证实LN为III/IV±V期；②诱导治疗后，发生临床缓解，且接受过重复肾活检（至少治疗前1次，治疗后1次）；③在3年内发生复发或治疗后肾活检后，随访至少3年。

缓解/复发定义

本研究对于LN的肾脏完全缓解（CCR）定义为24h蛋白尿＜0.4g，无活性尿沉淀物，血清白蛋白＞35g/L，血清肌酐（SCr）较基线正常或仅升高＜15%。部分缓解（PCR）定义为24h蛋白尿在0.4~3.5g之间，血清白蛋白＞30g/L；SCr较基线正常或仅升高＜25%。不符合CCR或PCR的患者被认为是未缓解（NCR）。研究的主要终点为肾病复发，定义为：①蛋白尿复发：达到CCR后蛋白尿≥1.0g/d或PCR后蛋白尿≥2.0g/d。②肾功能复发：较正常SCr水平升高≥50%或较异常SCr水平升高≥30%。

研究结果

LN复发情况

总计纳入114例患者，其中28例复发，86例未复发；所有患者平均年龄26.5岁（19.6~34.2），大部分为女性（n=98；86%），平均SLE病史10.1个月（2.1~41.4），基线平均蛋白尿为3.04g/d（2.15~5.28），基线估算肾小球滤过率（eGFR）为102.0mL/min/1.73㎡（72.6~128.6），抗dsDNA检查阳性率为69.3%（n=79），AI和CI评分分别为10（7~13）和1（0~2）。两次肾活检的中位间隔时间为7.3个月（6.5~8.4）。在28例复发患者中26例为蛋白尿复发，2例为肾功能复发。从第二次肾活检到肾脏复发的中位时间为17.8个月（7.9~24.4）。

CRR组中有13.3%（6/45）的患者出现肾脏复发，PCR组为31.9%（22/69），CCR组的肾脏复发风险显著低于PCR组（P=0.027）。值得注意的是，在第二次肾活检时，肾脏复发组的蛋白尿水平较高（P=0.007），而血尿则无显著差异（P=0.626）。

LN复发的危险因素及预测模型

经逻辑回归分析后发现，第二次肾活检时，AI的评分是LN复发的重要风险因素（P＜0.0001）。与AI＜1分的患者相比，AI＞1分患者的LN复发OR为23.1（95% CI，5.1~103.8；P＜0.001）；敏感度为92.9%，特异性为64.0%，AUC为0.78，错误分类率为24.6%。与达到CRR的患者相比，PCR患者发生LN复发的风险更高（OR=3.0；95% CI，1.1~8.3；P=0.029）；敏感度、特异性、AUC和错误分类率分别为78.6%、45.3%、0.62和24.6%。

单变量分析提示SLEDAI-2K、蛋白尿、低C3和C4水平以及活检时抗ds-DNA阳性是LN复发的潜在预测因素。此外，第二次活检时的AI评分、细胞/纤维细胞新月体、毛细血管内细胞增生（图1）、纤维蛋白样坏死/核碎裂、内皮下沉积和急性肾小管损伤的存在，是LN耀斑组织学病变的潜在预测因素。然而，CI与LN复发之间无显著相关。

图1 细胞/纤维细胞新月体和毛细血管内细胞增生

此外，根据上述数据，研究人员组建了未来LN复发的预测模型，并根据实际情况设立了多种组合模式，比如单用AI（model 4）即可预测LN复发，其P值、错误分类率以及AUC如下表所示。

表1 预测LN复发的各种模型

备注：a，1=SLEDAI-2K；2=log（蛋白尿）；3=低C3；4=低C4；5=抗ds-DNA阳性；6=AI；7=细胞/纤维细胞新月体；8=毛细血管内细胞增生；9=纤维蛋白样坏死/核碎裂；10=内皮下沉积；11=急性肾小管损伤。b，使用预测概率0.5作为截断值。&：治疗后肾活检结果。

研究讨论

这项研究提示，活动期评分+临床表现预测LN的复发风险优于单纯的临床表现预测。目前，尚未有研究证实，在诱导治疗起始前，其人口学、临床和组织学变量不能有效预测LN的复发风险。既往研究也证实，在诱导后达到CCR的患者，其LN复发的风险显著低于PCR的患者，本研究则提示，重复肾活检后，可以进一步细分患者的复发风险。当结合血清学检查结果，如抗ds-DNA检查、SLEDAI-2K等检查结果后，模型的准确性将进一步上升。

既往研究也提示，在第二次肾活检后，活动期评分＞1的患者发生LN复发的风险较高，且活动期评分＞2的患者均发生过LN复发。一项队列研究也提示，当重复肾活检结果提示活动期评分减少至0时，可显著减少LN的复发风险。而活动期评分较低者停用免疫抑制剂是安全的，维持期无复发生存率较高。提示，组织学+临床表现双缓解是LN治疗的目标之一。

总之，本研究提示，未来LN的治疗目标应包括组织病变缓解，即降低活动期评分评分。

参考文献

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来源：医脉通肾内频道一点号1