侯健教授：多发性骨髓瘤的临床探索—CAR-T 移植预防与预处理剂量

摘要：近年来，随着免疫治疗的兴起以及对传统治疗手段的不断探索与改进，多发性骨髓瘤领域涌现出诸多值得关注的研究成果。从靶向BCMA的CAR-T细胞治疗在复发/难治性多发性骨髓瘤及系统性轻链（AL）淀粉样变性患者中的应用尝试，到自体造血干细胞移植（auto-HSCT）中

近年来，随着免疫治疗的兴起以及对传统治疗手段的不断探索与改进，多发性骨髓瘤领域涌现出诸多值得关注的研究成果。从靶向BCMA的CAR-T细胞治疗在复发/难治性多发性骨髓瘤及系统性轻链（AL）淀粉样变性患者中的应用尝试，到自体造血干细胞移植（auto-HSCT）中关键治疗环节的优化探讨，每一项研究都为攻克这一疾病提供了新的思路与方向。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授介绍多发性骨髓瘤领域的三项研究，并进行精彩点评。

摘要号：OS14-06

英文标题：Successful Treatment of Patients with Heavily Pretreated Systemic Light Chain AL Amyloidosis and Multiple Myeloma with the Novel MDC-BCMA-CAR001

中文标题：新型MDC-BCMA-CAR001成功治疗经多线预处理的系统性轻链（AL）淀粉样变性和多发性骨髓瘤患者

背景

B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤（MM）和系统性轻链（AL）淀粉样变性患者免疫治疗的一个重要靶点。靶向BCMA的双特异性T细胞衔接器（BiTE）和CAR-T细胞产品均已获得市场准入。然而，目前尚无商业产品适用于AL淀粉样变性患者，且关于CAR-T细胞治疗AL淀粉样变性的临床研究和报道也较为有限。鉴于此，本研究采用内部制备的第二代BCMA靶向的MDC-BCMA-CAR001，探索其在复发/难治性（R/R）晚期多发性骨髓瘤和AL淀粉样变性患者中的应用，旨在分享这一学术性CAR-T细胞产品在这一难治人群中的首次使用经验。

方法

本研究纳入了2022年12月至2024年3月期间，在德国海德堡大学医院治疗的6例患者（5例男性，1例女性）。这6例患者均接受固定剂量800×10⁶的BCMA靶向CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞的单采、制备和回输均在内部完成。

结果

6例患者的中位年龄为65岁（范围：60-69岁）。3例患者为IgG λ型疾病，其余3例为IgG κ型疾病。患者的中位既往治疗线数为7线（范围：5-12线）。所有患者均为三重耐药（既往治疗包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体），并接受过多种前期治疗。5例（83%）患者在CAR-T细胞输注前处于疾病进展期（PD）。淋巴细胞清除化疗方案包括：4例患者使用氟达拉滨/环磷酰胺，2例患者因神经病变或氟达拉滨短缺而使用苯达莫司汀。

观察5例患者的总体缓解（≥PR）情况（ORR 83%，其中3例完全缓解[CR]，2例非常好的部分缓解[VGPR]），1例患者根据血清学活动参数定义为疾病稳定（SD），但在临床上显著获益，表现为严重的骨髓瘤相关疼痛缓解。所有患者血清M蛋白浓度的平均相对降幅为-84%（范围：-18%~-100%）。所有AL淀粉样变性患者均显示器官缓解（1例心脏部分缓解[PR]，1例肾脏部分缓解[PR]，1例多发性神经病变改善）。5例患者（83%）存活且无进展（中位总生存期[OS]和无进展生存期[PFS]尚未达到），中位随访约12个月时，4例患者（66%）无复发生存（RFS）。

所有患者均出现细胞因子释放综合征（CRS）。3例患者（50%）接受了托珠单抗治疗，2例患者（33%）接受了地塞米松治疗，均导致CRS迅速缓解。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS），也未出现迟发性神经系统后遗症（如其他BCMA靶向CAR-T细胞产品治疗后的帕金森病）。

CAR-T细胞的中位持续时间为180天（持续范围：89–344天，部分仍在持续中）。

结论

MDC-BCMA-CAR001在三重耐药和既往接受过BCMA靶向治疗的患者中显示出疗效，同时具有较好的安全性特征，表现为高级别CRS发生率低且无神经毒性发生，使其成为治疗既往接受过大量治疗且存在器官功能不全的脆弱患者群体的合适选择。

专家点评

侯健教授：AL淀粉样变性和多发性骨髓瘤均属于浆细胞克隆增殖性疾病。理论上讲，治疗多发性骨髓瘤的靶向BCMA的CAR-T细胞治疗对AL淀粉样变性同样有效，但AL淀粉样变性属于罕见疾病，且心、肝、肾等重要脏器受累更加严重，对CAR-T细胞治疗的毒副作用耐受更差。该研究报告了6例AL淀粉样变性患者和MM患者接受CAR-T细胞治疗的疗效和安全性，其结果令人鼓舞。

摘要号：OS14-07

英文标题：CSF vs. Non-G-CSF Prophylaxis in Autologous Stem Cell Post-Transplantation for Multiple Myeloma: One Center Experience

中文标题：G-CSF与非G-CSF预防在多发性骨髓瘤自体干细胞移植后的应用：一项单中心经验

背景

大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（auto-HSCT）是多发性骨髓瘤（MM）患者的标准治疗方案。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在auto-HSCT中已有三十余年的应用历史。然而，潜在的副作用（如植入综合征[ES]）导致许多中心在auto-HSCT治疗MM的过程中取消G-CSF的使用，我们中心自2019年2月起也更改方案，不再预防性使用G-CSF。

方法

本研究是一项回顾性对照研究，纳入了根据临时标准接受或不接受预防性G-CSF治疗的两个MM患者队列。共纳入120例连续患者：第一队列为2016年8月至2019年2月接受auto-HSCT的60例患者，从第+6天起接受G-CSF治疗直至中性粒细胞>500×10⁶/L持续3天；第二队列为2019年3月至2020年10月接受auto-HSCT的60例患者，未使用G-CSF。本研究使用SPSS v.28统计软件进行回顾性观察对照，分析了两组队列的患者特征、疾病特征、移植特征、造血恢复指标、严重感染数据、黏膜炎、ES数据（依据Maiolino标准）、住院时间、再入院率以及1年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果

患者特征、疾病特征、移植特征见表1，两组间无显著差异。未接受预防性G-CSF治疗的患者中，有8.3%因植入不良或感染，住院期间需要使用G-CSF。

接受预防性G-CSF治疗的患者，中性粒细胞恢复时间更短[中位数6（2-8）天 vs 9（5-17）天；PP=0.027]，住院时间更短[中位数14（11-31）天 vs 15（12-77）天；P=0.008]。未观察到与G-CSF使用相关的ES发生率显著增高（8.3% vs 3.3%；P=0.243）。两组完整比较分析见表1。

表1. 两组队列分析变量比较

auto-HSCT后30天内无早期死亡病例，两组1年PFS（6.6% vs 10%；P=0.138）和OS（1.67% vs 3.33%；P=0.210）无差异。

结论

研究结果表明，预防性使用G-CSF能显著缩短中性粒细胞恢复期、黏膜炎持续时间和住院时间，且不增加其他并发症。鉴于现有报告的异质性，应考虑开展前瞻性多中心研究以优化和标准化G-CSF在auto-HSCT中的使用。

专家点评

侯健教授：该研究尝试对现有的临床实践发起挑战并加以改变，这种探索精神值得肯定。然而，遗憾的是，其研究结果尚未达到能够改变当前临床常规的程度。期待能够出现前瞻性随机对照研究的结果，以期为临床实践带来更具指导意义的改变。

摘要号：OS14-08

英文标题：Outcomes of Autologous Stem-Cell Transplant as per Melphalan Dose in Patients with Multiple Myeloma – A 15-Year Retrospective Institutional Analysis

中文标题：基于美法仑剂量的多发性骨髓瘤患者自体干细胞移植结局：一项15年回顾性机构分析

背景

200 mg/m²剂量的美法仑是多发性骨髓瘤预处理的标准剂量，但对于存在潜在毒性风险的患者通常使用140 mg/m²剂量的美法仑。目前关于美法仑200 mg/m²标准剂量与140 mg/m²剂量比较的数据较为匮乏。鉴于此，本研究试图比较美法仑>140-200 mg/m²（Mel-200组）与≤140 mg/m²（Mel≤140组）患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要目标包括根据自体造血干细胞移植（ASCT）前≥非常好的部分缓解（≥VGPR）、首次缓解期移植、标准风险与高危细胞遗传学、骨髓（BM）流式细胞术微小残留病（MRD）以及ASCT前PET-CT状态进行生存分析。

方法

2007年3月1日至2022年12月31日期间，共有178例患者接受了192次移植。排除2例序贯移植和12例复发后二次移植的患者。采用高灵敏度13色流式细胞术（灵敏度0.0001%）评估BM MRD，任何可检测到的MRD均定义为阳性。此外，通过倾向性评分匹配分析（4:1比例）调整年龄、ISS分期、诱导治疗类型、治疗线数、ASCT前疾病状态及诊断至ASCT时间（月数）。数据更新至2024年11月30日。生存期和随访时间从ASCT日期开始计算。

结果

176例患者中，134例（76%）接受Mel-200，42例（24%）接受Mel≤140。全队列患者中位年龄为49岁，男性患者居多（124例；70%）。Mel≤140组患者年龄更大（52岁 vs 49岁；P=0.028），基线肾功能不全比例更高（36% vs 20%；P=0.045）。两组在性别、ISS分期、细胞遗传学、双药/三药诱导、治疗线数及ASCT前缓解状态等方面具有可比性（表1）。中位随访85.5个月时，全队列中位PFS为57个月，中位OS未达到。Mel-200组与Mel≤140组中位PFS（57个月 vs 64个月；P=0.7）（图1）和中位OS（均未达到；P=0.34）相似。亚组分析显示，两组在首次缓解期移植、ASCT前≥VGPR、标准风险细胞遗传学及是否接受ASCT后维持治疗患者中的PFS无差异。但Mel-200组在高危细胞遗传学（51.1个月 vs 20.7个月；P=0.058）、BM MRD阳性（未达到 vs 18.8个月；P=0.046）及ASCT前PET-CT阳性（33个月 vs 12个月；P=0.008）患者中PFS显著更优。倾向性评分匹配分析结果与全队列一致。两组中性粒细胞和血小板植入时间无差异。Mel-200组3-4级黏膜炎发生率显著更高（50% vs 26%；P=0.006）。

结论

除ASCT前存在高危细胞遗传学、BM MRD阳性或PET-CT阳性的患者外，Mel-140与Mel-200疗效相当。在高效诱导治疗时代，尤其对于标准风险细胞遗传学且MRD阴性患者，需前瞻性研究明确美法仑的最佳剂量是否"减量即可达标"。

专家点评

侯健教授：诚如作者所言，美法仑200 mg/m²是骨髓瘤移植预处理的标准剂量，但对于存在潜在毒性风险的患者通常使用140 mg/m²剂量。该研究根据患者是否为细胞遗传学高危、BM MRD或PET-CT是否阳性对患者进行分层分析。结果显示，在没有上述不良预后因素的患者中，美法仑140 mg/m²与美法仑200 mg/m²疗效相当，毒副作用更小。这些研究结果对于临床工作具有一定的参考价值，然而，为了进一步验证其科学性和可靠性，仍需开展前瞻性随机对照的临床研究。在此，建议国内同行对这些研究结果持审慎态度，综合考量后再应用于临床实践。