摘要：2025年3月26日，加拿大麦克马斯特大学Gerard D. Wrigh团队等在Nature上发表了题为“A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome”的研

文献：Nature

2025年3月26日，加拿大麦克马斯特大学Gerard D. Wrigh团队等在Nature上发表了题为“A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome”的研究成果。

研究团队发现了一种新型的lasso肽抗生素LAR，它是首个能够通过靶向细菌核糖体的独特位点抑制蛋白质合成的抗生素，展现出对多种耐药细菌的广泛抗菌活性，并在动物感染模型中表现出良好的治疗效果。这一成果为开发新型抗生素提供了重要的化学骨架。

抗生素耐药性已成为全球公共卫生危机，尤其针对革兰氏阴性菌的疗法匮乏。核糖体是细菌中最重要的抗生素靶点之一，许多抗生素通过干扰核糖体的功能来抑制细菌生长。但传统靶向核糖体的抗生素（如氨基糖苷类、四环素类）因耐药基因的传播而逐渐失效。因此，发现能够作用于核糖体但具有新作用机制和独特结构的抗生素，成为开发新型抗菌药物的关键方向。

套索肽是一类核糖体合成并经翻译后修饰的天然产物，已知靶向RNA聚合酶或蛋白酶，但此前从未发现其靶向核糖体。本研究在环境细菌中筛选分离出首个核糖体靶向广谱套索肽LAR，发现了新的作用机制，并为克服抗生素耐药性提供了全新策略。

研究人员从土壤样本中分离培养细菌，提取出了一种全新的抗菌化合物。这种分子来自类芽孢杆菌属（Paenibacillus），其对多重耐药的鲍曼不动杆菌和抗生素敏感的大肠杆菌都表现出了强大的抗菌活性。研究人员成功解析了其活性成分——一种分子量为 1870.06 Da 的新型套索肽化合物 LAR。

结构解析显示，LAR由18个氨基酸组成，其N端的氨基酸通过异肽键形成一个环状结构；C端的氨基酸则是穿过这个环，如同是打了个结一般，形成一个稳定的“套索”。 种三维构象赋予其卓越的蛋白酶解稳定性和热稳定性。LAR的生物合成基因簇为lrc。将lrc基因簇在异源宿主Streptomyces lividans中表达，也能产生具有相同分子量和抗生素活性的化合物。此外，还发现了LAR的变体LAR-B，其具有双环结构，进一步增强了分子稳定性，为后续结构优化提供了新思路。

实验结果显示，LAR不同于其他已知的套索肽，其通过靶向核糖体以抑制蛋白质合成，从而实现抑菌作用。

研究团队构建了包含LAR或LAR-B的复合物，并对其进行了结晶并解析晶体结构。LAR和LAR-B分别以2.5 Å和2.6 Å的分辨率获得晶体结构。

值得注意的是，LAR的结合位点与目前常见的其他核糖体靶向抗生素不同，且其作用靶点在进化中高度保守，这从分子层面解释了其对耐药菌的广谱活性。

在本研究中，研究者报道了一种名为LAR的套索肽的鉴定与功能特性。该肽是首个通过结合细菌核糖体从而抑制其生长的套索肽类抗生素，其作用机制包括诱导翻译错误并干扰蛋白质合成过程中的转位步骤。通过X射线晶体学解析了LAR与核糖体复合物的高分辨率结构，发现其以一种独特方式与该亚基结合。得益于其独特的结构与结合模式，LAR对常见的核糖体靶向抗生素所面临的突变型或酶介导耐药机制具有天然抵抗性。

本发现不仅揭示了核糖体的新靶点，还证明天然套索肽可作为抗生素开发的‘黄金矿藏’。未来通过结构优化和临床转化，有望开发出首个基于套索肽的临床药物。

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