摘要：2025年3月29日，全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的大规模人群心血管结局研究（CVOT）——SOUL研究完整结果在第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上重磅公布，且同步发表于《新英格兰医学杂志》[1]！
引言
2025年3月29日，全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的大规模人群心血管结局研究（CVOT）——SOUL研究完整结果在第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上重磅公布，且同步发表于《新英格兰医学杂志》[1]！
主要研究结果显示，与安慰剂相比，在标准治疗基础上应用司美格鲁肽片可显著降低2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）患者主要心血管不良事件（MACE）风险达14%（P=0.006），验证了优效性设计假设。接下来，让我们一睹为快！
本刊特邀请该研究中国区主要研究者——北京大学人民医院纪立农教授对研究结果进行点评。
研究设计
SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）是一项国际多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅲb期CVOT，研究覆盖全球33个国家和地区444个研究中心。主要纳入标准包括：年龄≥50岁、根据美国糖尿病协会（ADA）标准确诊T2DM的男性或女性，糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%~10.0%，并伴有≥1种心肾疾病如冠状动脉疾病（CAD）、脑血管疾病、症状性外周动脉疾病（PAD）及CKD[定义为估算肾小球滤过率（eGFR）
主要终点为首次发生MACE（由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中构成的复合终点）的时间；
确证性次要终点包括：
首次发生心肾复合终点（心血管死亡、肾脏相关死亡、eGFR持续降低≥50%、eGFR持续发生心血管死亡的时间；
首次发生主要下肢不良事件（由急性肢体缺血住院治疗、慢性肢体缺血构成的复合终点）的时间。
图1. SOUL研究设计
研究结果
研究人群基线特征
研究共纳入9650例T2DM合并ASCVD和/或CKD患者，其中随机分配至口服司美格鲁肽片组4825例、安慰剂组4825例。基线平均年龄66.1岁，糖尿病病程15.4年，HbA1c 8.0%，体重指数（BMI）31.1 kg/m2，体重87.9 kg，男性占71.1%，亚裔占23.4%；基线合并心肾疾病情况：CAD占70.7%、脑血管疾病占21.1%，PAD占15.7%，心衰占23%，CKD占42.3%；基线标准背景治疗数据显示降糖、降压、降脂、抗凝等措施充分，反映了真实世界临床实践。
主要终点结果
安慰剂组发生668例（13.8%）MACE，而口服司美格鲁肽片组发生579例（12.0%），相对风险降低14%（HR 0.86；95%CI：0.77~0.96，P=0.006），主要终点优效性统计假设达成（图2）。口服司美格鲁肽片的心血管获益在不同性别、年龄、BMI、eGFR、合并用药亚组分析中均保持一致。
图2. SOUL研究主要终点结果
确证性次要终点结果
口服司美格鲁肽片组复合肾脏终点事件发生率为8.4%，安慰剂组为9.0%，相对风险降低9%（HR 0.91；95%CI：0.80~1.05）（图3A）；口服司美格鲁肽片组心血管死亡事件发生率为6.2%，安慰剂组为6.6%，相对风险降低7%（HR 0.93；95%CI：0.80~1.09）（图3B）；口服司美格鲁肽片组主要下肢不良事件发生率为1.5%，安慰剂组为2.1%，相对风险降低29%（HR 0.71；95%CI：0.52~0.96）（图3C）。
图3. SOUL研究确证性次要终点结果
安全性结果
口服司美格鲁肽片安全性与耐受性良好，严重不良事件发生率（47.9% vs. 50.3%）及因不良事件中断治疗患者比例（15.5% vs. 11.6%）与安慰剂组相似。
专家点评
纪立农 教授
北京大学人民医院
祝贺SOUL研究获得了令人鼓舞的研究结果，验证了研究设计的优效性科学假设——口服司美格鲁肽片相比安慰剂可进一步降低已接受标准治疗的T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的MACE风险。作为SOUL研究者，经过多年耕耘，终于迎来这一收获时刻，我为参与SOUL的研究者们和志愿参与的患者们感到骄傲和欣慰，在治疗T2DM及合并心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病的漫漫征程中又增添了新的循证医学证据和新武器。
总结SOUL研究的特点：首先，研究人群样本量较大（9650例），覆盖地域较广，纳入人种多样，特别是亚裔占比达23.4%，与以往CVOT多以白人为主有所差异，更能客观反映全球多样化的T2DM人群特征和诊疗实践；其二，研究主要终点采用优效性设计，不同于以往降糖药的安全性CVOT设计绝大多数采用非劣效设计，在达成非劣效设计统计假设后，再进行优效性检验。直接采用优效性设计可充分验证试验药物是否具有相应获益；其三，研究人群基础心肾疾病及标准治疗措施接近真实世界实践。
基线数据显示，SOUL研究人群合并广泛心肾疾病类型，同时充分接受了降糖、降压、降脂、抗血小板、抗凝等标准治疗，特别是基线时钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）应用比例达26.7%，在研究期间共计49%的患者接受了SGLT2i治疗，这与近年来CKM相关指南不断更新，强调具有心肾获益证据的药物的一线充分使用相关。在如此背景下，SOUL研究依然证实口服司美格鲁肽片治疗的心血管保护作用，令人振奋。
SOUL研究结果的全面披露，显示口服司美格鲁肽片在标准治疗基础上可为T2DM合并心肾疾病患者带来具有临床意义的心血管风险降低，标志着糖尿病治疗从“以血糖为中心”向“以器官结局为导向”的范式转变进一步深化。这一成果未来将推动国内外指南更新，强化GLP-1RA在高危人群中的一线地位，并为患者提供更便捷的治疗选择。
参考文献：
1. McGuire DK, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. Published March 29, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2501006.
来源：国际糖尿病
