Nat Rev Mol Cell Biol | 顾伟/姜学军/Brent Stockwell总结p53在非凋亡性细胞死亡中的功能

摘要：细胞死亡是一个古老而重要的研究领域。凋亡是最早被发现的调节性细胞死亡类型，其研究已经十分充分。而近年来新的细胞死亡类型在不断被发现，并且被证明在正常生理活动或者疾病中起到关键作用。研究这些非凋亡性细胞死亡过程的调节，对于人们理解细胞死亡，以及靶向细胞死亡来治疗

细胞死亡是一个古老而重要的研究领域。凋亡是最早被发现的调节性细胞死亡类型，其研究已经十分充分。而近年来新的细胞死亡类型在不断被发现，并且被证明在正常生理活动或者疾病中起到关键作用。研究这些非凋亡性细胞死亡过程的调节，对于人们理解细胞死亡，以及靶向细胞死亡来治疗相关疾病有重要意义。

p53是最重要的蛋白之一，具有十分强大且广泛的作用。2025年4月9日，哥伦比亚大学顾伟教授，Brent Stockwell教授，以及纪念斯隆－凯特琳癌症中心的姜学军教授联合在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表了重磅综述文章p53-regulated non-apoptotic cell death pathways and their relevance in cancer and other diseases，总结了p53在非凋亡性细胞死亡中的重要调节作用（顾伟教授为通讯作者，第一作者为顾伟教授实验室刘彦卿博士）。

自1979年发现以来，转录因子p53一直是生物医学研究的焦点。p53现已被认为是与健康最为相关的蛋白质之一，这主要归因于其强大的肿瘤抑制功能，同时也涉及其在正常生理学及某些癌症以外的疾病中的作用。因此，p53具有不可估量的治疗价值，这受到制药业的广泛关注。p53的这种“明星分子”地位源于其在多种生物过程中的强大能力。例如，p53响应DNA损伤以诱导细胞周期阻滞、凋亡和衰老，这些曾被认为是p53抑制肿瘤发生的主要机制。然而，过去几年发表的研究表明，这三种经典的p53功能并非总是p53介导的肿瘤抑制所必需的。此外，治疗中激活p53产生副作用的一个主要机制就是源自这几种经典功能。因此，发现p53的新功能不仅将增进我们对这一关键蛋白的理解，还将有益于基于p53的治疗方法的开发。（关于p53的详细背景知识，参见顾伟实验室在2024年Cancer cell上发表的综述Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression）

在多细胞生物中，机体稳态的维持依赖于细胞增殖与细胞死亡之间的平衡。细胞死亡是一种常见且重要的生物学过程：受到准确调控的细胞死亡对于发育及其他生理过程至关重要，而细胞死亡的失调则可能导致多种疾病。凋亡是研究最为深入的一种细胞死亡类型，曾一度被认为是唯一受调控的细胞死亡（Regulated cell death，RCD）方式。然而，后续研究发现了许多新型的RCD类型，例如铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和细胞焦亡（pyroptosis）。这些RCD在机制和死亡细胞的形态上可能存在相似性，但每种RCD都具有独特的特征，从而在生理或病理功能上既存在重叠又具有独立性。理解这些RCD的分子机制并鉴定其关键调控因子，对于基础研究和疾病治疗具有重要意义。

在过去十年中，研究发现p53能够调控多种非凋亡性细胞死亡（Non-apoptotic cell death，NACD）途径。在本综述中，作者探讨了p53如何调控多种NACD，重点关注铁死亡、坏死性凋亡和细胞焦亡；同时，作者也探讨了p53可能参与的其他NACD类型。接着，作者讨论了靶向p53介导的NACD途径在不同疾病中的治疗潜力。最后，作者总结了p53-NACD研究中的一些重要问题。