摘要：传统小分子药物的发现主要集中在直接影响蛋白功能的结合位点或者变构位点上，然而，这种方法通常无法靶向那些缺乏活性位点的蛋白，或活性位点是宽而浅的结合口袋而难以被小分子结合。因此，这类难以被传统小分子靶向的蛋白通常被称为“不可成药”靶点。人类蛋白质组包含大约200

前言

传统小分子药物的发现主要集中在直接影响蛋白功能的结合位点或者变构位点上，然而，这种方法通常无法靶向那些缺乏活性位点的蛋白，或活性位点是宽而浅的结合口袋而难以被小分子结合。因此，这类难以被传统小分子靶向的蛋白通常被称为“不可成药”靶点。人类蛋白质组包含大约20000种蛋白，但只有不到 1000种蛋白被验证为药物靶点，据估计，由于缺乏明确的配体结合口袋，约80%的疾病相关蛋白无法通过传统药物进行有效干预。

蛋白降解靶向嵌合体 (Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC)，是一种新兴的治疗方式，它利用细胞的天然蛋白质降解机制，即泛素-蛋白酶体系统 (UPS) ，选择性地靶向降解疾病发病机制中的相关蛋白，从而可能调节传统小分子难以靶向的“不可成药”靶点。因此，PROTAC分子的概念自2001年首次报道以来，受到了学术界和工业界的广泛关注，经过PROTAC设计的多次创新和临床前模型的严格评估，首批PROTAC分子ARV-110、ARV-471于2019年进入临床研究。目前，全球共有近40个PROTAC分子已批准临床试验，涉及肿瘤和自身免疫疾病等适应症。其中，最前沿的PROTAC分子ARV-471于2022年底启动了临床III期试验。

PROTAC的作用机制与优势

PROTAC是由两个通过连接子 (Linker) 连接的配体组成的异双功能小分子降解剂：一个配体招募并结合目标蛋白 (POI) ，而另一个配体招募并结合E3泛素连接酶。PROTAC同时结合POI和连接酶，通过形成E3-降解剂-POI三元复合物诱导POI的多泛素化，并随后被26S蛋白酶体降解，之后PROTAC分子将被回收利用，以靶向POI的另一个副本。

泛素-蛋白酶体系统 [1]

PROTAC介导的目标蛋白降解机制 [1]与传统的小分子药物相比，PROTAC有几个潜在的优势，包括：

传统小分子药物的研究通常集中在开发高亲和力抑制剂上，这些抑制剂通常靶向蛋白的活性位点，或者靶向蛋白的变构位点，以关闭POI的功能（“占位驱动”药理学）。然而，在许多情况下，小分子抑制剂需要和POI的天然底物竞争性结合，难以达到和维持有效抑制POI所必需的高局部药物浓度。PROTAC的作用机制不是影响蛋白的功能，而是介导靶蛋白的降解（“事件驱动”药理学），不需要强作用于活性位点，只需要介导POI与E3泛素连接酶的短暂相互作用，诱导E3-降解剂-POI三元复合物的形成，从而靶向一些传统上认为的“不可成药”靶点。

传统小分子抑制剂必须保持其局部的高浓度才能发挥治疗作用，而长期、高剂量的药物暴露可能增加某些不良反应的风险，并引起累积毒性。而PROTAC“事件驱动”的作用模式，其循环催化能力使其能够催化多个POI的降解，因此能够在亚化学计量浓度下达到POI降解的目的，只需要比较低的剂量就能达到和保持其药效。此外，因为PROTAC催化并且不可逆地降解致癌蛋白，PROTAC具有更持久的治疗效果。

持续使用小分子抑制剂治疗也可能诱导靶蛋白的突变及耐药性。由于短暂的靶蛋白接触足以使POI降解，PROTAC很可能不太容易受到warhead结合亲和力降低的突变的影响，因此，PROTAC有可能克服此类小分子药物耐药性的问题。

PROTAC的发展历程

自PROTAC概念于2001年由Sakamoto等人首次发表以来，已经取得了许多重要发展。对肽衍生的PROTAC降解剂、以及免疫调节亚胺药物（IMiD）作为分子胶将底物连接到E3连接酶的发现，为高效的小分子PROTAC的发现和开发奠定了基础。

在过去的几年里，蛋白降解领域经历了爆炸式的增长，合理设计的靶向蛋白降解剂作为潜在治疗药物的时代始于2019年，两种PROTACs进入首次人体试验：ARV-110 （NCT03888612）和ARV-471（NCT04072952），分别靶向雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）。目前，是靶向蛋白降解的初始转化阶段，在这个阶段，设计用于降解致病蛋白的多种分子正在进入临床，有望能够为患者提供临床益处。

PROTAC发展的关键进展时间表 [2]

PROTAC的临床研究进展

自2019年两种小分子PROTAC降解剂进入临床试验后，许多其他小分子PROTAC也陆续进入临床研究，主要用于肿瘤的治疗研究，此外还涉及免疫炎症性疾病、神经退行性疾病等适应症。截至目前，国内外共有近40个PROTACs已进入了临床研究阶段，研究较多的靶点包括AR、ER、BTK、EGFR、IRAK4等。然而，尽管有很好的临床前研究成果，很大一部分PROTAC在推进人体临床试验过程中也遇到了挑战，目前还没有PROTAC获批上市。