摘要：目前对于骨关节炎的发病还没有一个明确的病因机制，没有一种药物或者手术干预可以阻止骨关节炎的病情进展，药物治疗主要是针对减轻患者的疼痛和炎性反应。

据统计目前全球大约有2.5亿人患有骨关节炎，作为一种致残性疾病，严重影响了人们的生活质量，造成了巨大的经济花费。

骨关节炎是一种以软骨退变为特征的包括软骨丢失、滑膜炎、软骨下骨硬化、关节僵硬和疼痛等问题的疾病。

目前对于骨关节炎的发病还没有一个明确的病因机制，没有一种药物或者手术干预可以阻止骨关节炎的病情进展，药物治疗主要是针对减轻患者的疼痛和炎性反应。

炎症和炎症介质在骨关节炎的发病机制中起着至关重要的作用，多项研究表明骨关节炎患者的滑膜液中发现炎症介质表达升高。

骨关节炎的发生目前被认为是一种多因素多部位共同作用下的综合症。关节软骨是由软骨细胞和细胞外基质（ECM）构成。

ECM主要由胶原和蛋白聚糖构成，其中Ⅱ型胶原蛋白构成了软骨的主要骨架，蛋白聚糖在胶原中形成网络结构，吸收水分从而提供一定的支撑力。

研究表明软骨基质的降解可以促进关节滑膜和软骨炎性反应的形成，产生的炎性反应又可以正反馈刺激软骨基质的分解，从而导致炎性瀑布效应，加速软骨退变。

基质金属蛋白酶（MMPs）可以降解ECM，包括胶原和蛋白聚糖。在人体的MMPs家族中共有26种，其中MMP-1，MMP-3，MMP-13和MMP-28和骨关节炎的软骨退变密切相关。

MMP-13又名胶原酶3，研究发现其在骨关节炎患者的关节软骨中表达增强，而在正常组织中则为低表达状态，因此骨关节炎中软骨的降解与MMP-13的增高有密切关系。

作为降解关节软骨基质最主要的蛋白酶，可以强力降解软骨基质中的II型胶原。蛋白聚糖酶（ADAMTS）在骨关节炎病理生理中发挥关键作用。

当细胞退化或损伤时，ADAMTS5的表达量会不断增加，因此ADAMTS5可以作为评价软骨细胞功能活性的关键指标。

ADAMTS4和ADAMTS5都被认为有助于蛋白聚糖的裂解，但ADAMTS5被认为是主要的罪魁祸首。

白细胞介素-1β（IL-1β）作为主要的促炎症介质，可以诱导MMPs和ADAMTS的增生分泌，这也会间接导致下调关节软骨中的Ⅱ型胶原酶和蛋白多糖的表达。

此外，IL-1β可以激活环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，触发释放前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）。

PGE2可以降低蛋白多糖合成，增加Ⅱ型胶原蛋白的分解。在IL-1β的刺激下，软骨细胞产生的NO能够通过抑制蛋白聚糖合成，激活MMPs诱导软骨的降解。

通过对关节组织和疾病的研究发现，骨关节炎初期的炎性反应和IL-1β以及TNF-α均有关。因此IL-1β和TNF-α都可以通过局部炎性反应因子和调节各种蛋白酶的合成，导致关节软骨的破坏。

目前，骨性关节炎的标准药物治疗方法主要是使用非固醇类抗炎药物（NSAIDs），骨关节炎的慢性疼痛在很多人群中表现为中枢敏感化，大约有21%的骨关节炎患者会伴随有为抑郁的情况。

通常这些患者往往对NSAIDs类药物并不敏感，需要使用更大剂量止痛药物来缓解病痛，而长期大剂量应用NSAIDs又会导致胃肠道反应以及心脑血管风险等问题。

度洛西汀是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI），它能够通过对外周递质的调节而治疗外周神经疼痛和抑郁，目前已经被证实对于骨关节炎的中枢敏感化导致的持续疼痛有减轻作用。

在2014年骨关节炎RSI首次将度洛西汀列为治疗骨关节炎慢性疼痛的药物。既往的研究认为它可以通过增强中枢系统内羟色胺和去甲肾上腺素能作用来治疗神经性疼痛。

近些年度洛西汀在很多临床RCT实验中被发现能够有效治疗骨关节炎的慢性疼痛。

度洛西汀治疗神经痛以及骨关节炎疼痛的机制目前尚没有完全明确，目前普遍认为是通过对外周神经的5-羟色胺和去甲肾上腺素的作用来抑制神经疼痛的传导而发挥作用。

近些年一些研究发现度洛西汀可以通过下调TNF-α-NF-κB通路治疗外周神经损伤性疼痛，同时在治疗抑郁患者时很多研究也发现度洛西汀可以调控血清中炎性因子如IL-β等的表达。

动物实验研究表明度洛西汀能够减少海人草酸等引起的大鼠TNF-α和IL-1β等炎性因子的表达。

软骨细胞体外培养因实验周期短，获取方便，是研究骨关节炎发病机制的重要手段。

通常体内软骨细胞成熟后分裂增生缓慢，由于体外环境与体内环境之间的差异，软骨细胞在体外适宜培养基中培养后可以获得分裂增生的能力。

研究表明，体外培养的软骨细胞随着传代次数的增加，软骨特性逐渐减弱。

软骨细胞体外长期培养反复传代后生物性状会逐渐不稳定，并且形态发生改变，逐渐失去软骨细胞体外形态而变为成纤维样细胞。

细胞反复分裂后会出现去分化生长，失去II型胶原的表达能力。

我们通过对大鼠软骨细胞体外培养的形态学观察中发现，软骨细胞在培养初期时可以保持软骨细胞的特性进行体外传代培养，3代以内的形态学及表达特性上仍可以保持软骨细胞的特点从而进行体外实验研究。

关节软骨由1%的软骨细胞及99%的细胞外基质组成。ECM由软骨细胞分泌，主要成分包括II型胶原和蛋白聚糖。

II型胶原和蛋白聚糖组成的细胞外基质为关节软骨提供了抗拉强度和弹性，为细胞提供了生存的外环境。

两者分布在细胞表面之间构成复杂的网架结构。蛋白聚糖，又称聚合素，是软骨基质中的重要组分，具有高度亲水性和低度粘弹性，填充于II型胶原形成的网状结构中，可发挥分散载荷和吸收震荡的作用。

其中II型胶原是软骨组织的特异成分，在软骨组织的内环境稳定中起到不可替代的作用。

因此细胞外基质的降解会导致软骨特性的改变，从而促使软骨细胞凋亡。II型胶原的降解丢失会导致软骨细胞凋亡，加速软骨退变。两者的相互促进作用引起的恶性循环导致骨关节炎不断加重。

在体外IL-1β介导的软骨细胞中应用度洛西汀干预后发现，软骨细胞特异性蛋白蛋白聚糖及Ⅱ型胶原酶表达均有显著提高，度洛西汀能够明显降低炎性反应导致的软骨基质降解，对软骨细胞起到保护作用。

尽管骨关节炎的具体致病机制仍不明确，目前大家普遍认为炎性反应在骨关节炎的发病机制中占有主要作用，其中分泌的炎症细胞因子如IL-1β，是骨关节炎局部和全身炎症过程的主要启动因子，与骨关节炎炎症反应病理进展有关。

既往研究发现骨关节炎患者的关节滑液中IL-1β较正常关节表达增高，具有促进软骨细胞凋亡的作用。

Marks研究骨关节炎患者关节滑液中的IL-1β含量，发现呈高水平表达，并与软骨损伤正相关。在骨关节炎中软骨细胞比正常关节中软骨细胞凋亡率明显增高。

Hashimoto等人发现正常关节软骨细胞凋亡率仅有4.8%，而在骨关节炎软骨细胞中，细胞凋亡率高达22.3%。

因此，软骨细胞的凋亡被许多学者认为是导致骨关节炎关节软骨退变的主要原因之一。

我们通过对大鼠软骨细胞体外培养后发现，一定范围适宜浓度的度洛西汀对大鼠软骨细胞无毒性作用，度洛西汀并不会干预影响正常软骨细胞活力。

软骨细胞在含IL-1β的培养液培养下，软骨细胞凋亡率增加，这与其他学者的研究具有同样的结论。

应用度洛西汀可以降低IL-1β处理后软骨细胞凋亡率，这表明度洛西汀对炎性反应后的软骨细胞具有保护作用。

并且这种保护作用在适宜浓度范围内，随着药物浓度增加而呈现浓度依赖性。

MMPs是一种广泛存在于结缔组织汇中的家族性蛋白酶，由20种不同的酶组成，MMPs的表达水平在骨关节炎中要比在正常软骨中显著增高，且伴随着II型胶原和蛋白聚糖的降解增加，而在正常人软骨中表达极低。

正常软骨中MMP-13的表达量仅为在骨关节炎软骨细胞表达量的四十分之一。同时，MMPs可以降解ECM，包括胶原和蛋白聚糖，是降解软骨基质的主要成分。

MMP-13可导致胶原降解，软骨细胞发生肥大，失去形成新的软骨基质能力。

MMP-13的表达水平，在骨关节炎软骨的表层、中层及深层，都显著超出了在正常软骨细胞中的表达水平，能体现骨关节炎软骨破坏的严重程度，成为研究骨关节炎病情进展及发病基质的重要靶点。

蛋白聚糖酶如ADAMTs，在骨关节炎病理生理中也有重要作用。IL-1β可以增加软骨细胞中ADAMTS-4/ADAMTS5的水平。

ADAMTS4和ADAMTS5都被认为有助于aggrecan的裂解，但ADAMTS5被认为是主要的罪魁祸首。

当细胞退化或损伤时，ADAMTS5的表达量会不断增加。ADAMTS5通过对软骨中的主要结构蛋白蛋白聚糖的降解，导致骨关节炎的发生发展。

ADAMTS基因敲除的大鼠骨关节模型中，蛋白聚糖丢失和软骨侵蚀明显减轻。ADAMTS不仅会介导蛋白聚糖的水解，同时也是骨关节炎中炎性反应触发的协同因素。

TNF-α可以导致软骨基质的降解，它有上调MMPs的表达、促进软骨蛋白多糖和胶原的降解、并抑制其合成等作用。

TNF-α还可以刺激NO的产生，诱导软骨细胞的凋亡。许多研究表明，IL-1β能够促进与骨关节炎相关的MMPs表达增高，诱导软骨细胞生成MMP-13，导致关节软骨退变。

因此IL-1β和TNF-α都可以通过局部炎性反应因子和调节各种蛋白酶的合成，诱导骨关节炎中炎症反应引起的软骨细胞凋亡和细胞外基质降解，导致关节软骨的破坏。

度洛西汀可以抑制IL-1β介导的TNF-α、MMP-13和ADAMTS-5的产生，并且抑制效果随剂量增加而逐渐增强。

以上结果表明度洛西汀通过减少炎症因子和软骨细胞基质降解相关蛋白生成而抑制IL-1β介导的软骨细胞炎性反应，对大鼠软骨细胞具有抗炎保护作用。

度洛西汀不影响体外培养软骨细胞生长活性，在适宜浓度范围内，能够对软骨细胞产生抗炎保护作用。

降低炎性相关蛋白IL-1β、TNF-α的表达，降低骨关节炎相关蛋白MMP-13、ADAMTS-5的表达，增加炎性刺激后软骨细胞特异性蛋白聚糖及Ⅱ型胶原酶的表达，并且呈现浓度依赖性。

来源：Mr王医学科普