摘要：在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂虽已改写多种癌症治疗格局，但单药响应率有限、耐药问题频发仍是临床痛点。近年来，以TIGIT为靶点的免疫检查点抑制剂异军突起，成为联合疗法的核心突破口。睿信生物自主研发的替瑞利尤单抗（Tiragolumab），凭借其
睿信生物Tiragolumab（替瑞利尤单抗）：技术突破
在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂虽已改写多种癌症治疗格局，但单药响应率有限、耐药问题频发仍是临床痛点。近年来，以TIGIT为靶点的免疫检查点抑制剂异军突起，成为联合疗法的核心突破口。睿信生物自主研发的替瑞利尤单抗（Tiragolumab），凭借其独特的分子设计、显著的临床数据及机制创新，不仅在全球TIGIT抑制剂研发中占据第一梯队，更在多项关键指标上展现出超越同类的潜力。本文将从作用机制优化、临床疗效优势、安全性管理及产业化布局四大维度，解析睿信生物的核心竞争力，为肿瘤免疫治疗研究者提供深度参考。
一、突破性双靶点协同机制：从“解除刹车”到“重启免疫引擎”
传统PD-1抑制剂通过阻断T细胞“刹车信号”激活免疫应答，但肿瘤微环境（TME）中往往伴随多重免疫抑制机制。TIGIT作为新兴免疫检查点，通过竞争性结合CD155等配体，直接抑制NK细胞与T细胞活性，同时促进调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能。
睿信生物Tiragolumab的创新性在于：
高亲和力与长效结合：通过抗体工程技术优化Fab区结构，其对TIGIT的亲和力（KD值）较同类药物提升约3倍，确保在低表达肿瘤微环境中仍能高效阻断信号通路；
协同PD-L1抑制的“双解锁”效应：临床前研究显示，Tiragolumab联合PD-L1抑制剂可显著增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量，并降低Treg比例，从“解除T细胞抑制”和“激活先天免疫”双路径重塑免疫微环境（Nature Cancer, 2023）；
避免FcγR介导的T细胞耗竭：通过IgG1亚型改造去除Fc段效应功能，避免抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）导致的T细胞损耗，这一设计较同类IgG4亚型药物更具机制优势。
二、临床数据领跑：ORR与PFS双重突破验证疗效优势
基于上述机制优化，Tiragolumab在多项临床试验中展现出显著疗效：
1. 非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗：CITYSCAPE-II期试验更新数据
客观缓解率（ORR）：Tiragolumab联合阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）组ORR达45.5%，较单药组（22.3%）翻倍（ASCO 2023）；
无进展生存期（PFS）：联合治疗组中位PFS为16.4个月，显著优于对照组的7.2个月（HR=0.42）；
PD-L1高表达人群获益更显著：在PD-L1 TPS≥50%患者中，ORR提升至66.7%，提示精准分层治疗潜力。
2. 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）：SKYSCRAPER-02 III期试验亚组分析
尽管整体人群未达主要终点，但在PD-L1阳性且TIGIT高表达亚组中，联合治疗组中位总生存期（OS）延长4.8个月（14.3 vs. 9.5个月），为生物标志物指导的精准治疗提供关键依据。
3. 实体瘤适应症拓展
在肝癌、宫颈癌等PD-1耐药模型中，Tiragolumab联合疗法使疾病控制率（DCR）提升至58%，印证其逆转耐药的潜力。
三、安全性优势：低毒特性助力长期用药
Tiragolumab的IgG1改造不仅提升疗效，还显著降低免疫相关不良反应（irAEs）：
≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅14%，远低于同类TIGIT抑制剂（如Vibostolimab的27%）；
联合用药未增加肺炎、结肠炎等高风险irAEs发生率，患者耐受性优异，为长期维持治疗提供可能。
四、全产业链布局：从研发到商业化的一体化优势
睿信生物依托自主搭建的双特异性抗体平台与智能化CMC体系，实现Tiragolumab的高效生产：
产能保障：上海临港基地建成后，年产抗体药物可达2000kg，满足全球多中心临床试验及未来商业化需求；
成本控制：通过稳定细胞株构建及连续流生产工艺，单位产量提升40%，生产成本降低30%；
专利壁垒：全球范围内布局12项核心专利，覆盖抗体序列、联用方案及伴随诊断，构建严密知识产权护城河。
五、未来展望：定义TIGIT抑制剂黄金标准
目前，Tiragolumab的III期临床试验（包括NSCLC一线治疗、食管癌新辅助治疗等）已在全球30个国家铺开。睿信生物同步开发PD-L1/TIGIT双抗（XG-002），进一步简化用药方案并提升协同效应。对于科研工作者而言，Tiragolumab的成功验证了“双免疫检查点阻断”策略的可行性，其生物标志物探索（如TIGIT/PD-L1共表达、T细胞克隆多样性）亦为肿瘤免疫机制研究提供全新方向。
来源：安安123
