摘要：新冠病毒的一个显著特点是持续的进化和变异，其导致的免疫逃逸使早期开发的疫苗和抗体大量失效，出现了多次大规模的突破性感染。针对变异株，国内外有多种疫苗上市。但是，新的变异株仍然持续出现，如何快速判断现有疫苗是不是还有效？如果失效了，又该如何更新现有疫苗？
1.新冠病毒不断变异，如何判断疫苗会不会失效？
新冠病毒的一个显著特点是持续的进化和变异，其导致的免疫逃逸使早期开发的疫苗和抗体大量失效，出现了多次大规模的突破性感染。针对变异株，国内外有多种疫苗上市。但是，新的变异株仍然持续出现，如何快速判断现有疫苗是不是还有效？如果失效了，又该如何更新现有疫苗？
新冠病毒刺突蛋白（Spike，S）上的受体结合域（receptor-binding domain, RBD）是突变位点最为集中的区域，其突变位点的组合（如K417N、E484K、N501Y等）常被用于推测疫苗/抗体是否还有效。但是，随着Omicron变异株的出现，RBD上突变数量增加到15个以上，并随着进一步进化不断变化，已经很难根据单一突变位点可靠地推断变异株的免疫逃逸能力。
2.相比单个突变位点，血清型是判断免疫逃逸更重要的标准
病毒入侵人体之后会激发人体的免疫反应，根据人体产生免疫反应的不同，可以对病毒进行分类。血清型就是根据病毒激发人体产生抗体的特征对病毒进行分类的标准。随着新冠病毒的免疫逃逸，各变异株的抗原性正在不断分化，导致康复者血清之间的交叉中和能力不断减弱。当抗原性分化到了足够大的程度时，新的血清型就出现了。从原理上看，相比病毒自身抗原序列，血清型是评估变异株是否逃逸现有疫苗/抗体的更重要的衡量尺度，也可以作为疫苗、抗体研发过程中选择抗原类型的更直接的依据。
那么，新冠病毒有多少种血清型？每种血清型又有什么特点呢？
中国科学院微生物研究所高福院士/王奇慧研究员团队开展了系统的血清型划分工作。团队选择了从原型株到Omicron变异株BA.2.86亚型的27种代表性新冠病毒毒株，包含了WHO定义的大部分需要关注的变异株（Variants of Concern，VOCs）和需要留意的变异株（Variants of Interest，VOIs）。通过把各种毒株的RBD抗原制备成疫苗免疫小鼠，获得了单一毒株RBD免疫背景的血清，利用血清与假病毒的交叉中和数据，将27种毒株划分了6种血清型（I-VI型，图1）。每种新血清型的分化基本对应了一次主要的突破性感染的出现。以上研究分别于2023年和2024年发表于Science Bulletin （2023）[1]和The Lancet Microbe（2024）[2]。
图 1：新冠病毒的6种血清型
hLife创刊号上报道王林发团队利用单一感染背景的人血清进行的新冠病毒血清型分类，结果与上述分类相似[3]，说明了以小鼠血清替代人血清进行血清型分类不仅可行，还避免了多种变异株同时流行时单一感染背景的人血清样本越来越难以获得的问题。
3.2024年的主流变异株属于什么血清型？
在上述研究的基础上，研究团队对2024年的主流变异株JN.1、KP.2、KP.3、LB.1与XEC进行了血清型划分。研究发现，截至2024年12月，全球主流变异株JN.1、KP.2、KP.3、LB.1与XEC仍属VI型血清型，与BA.2.86属于同一种血清型，第7种血清型还没有出现（图2）。XBB.1.5属于第V型，血清型分化距离与BA.2.86不远，接种XBB.1.5疫苗对JN.1变异株感染依然有保护作用。这一结果与文献报道中使用临床血清样本的结果相似[4]。但是，团队研究结果还发现，即使没有出现新的血清型，新冠病毒的抗原性分化仍然在继续。与JN.1相比，KP.2和KP.3两种变异株与BA.1、BA.2、BA.5、BQ.1.1和XBB等其它血清型代表性变异株的交叉中和都有进一步下降，表明KP.2和KP.3相比JN.1有了进一步的抗原性分化，未来存在分化出新血清型的风险（图2）。可以预计，随着未来变异株的出现，现有XBB.1.5疫苗的效力会进一步下降。以上研究的论文“Defining the serotypes of SARS-CoV-2 subvariants up to December, 2024”近日发表于The Lancet Microbe（2025）[5]。中国科学院中国科学院微生物研究所副研究员杜沛、微生物所与云南大学联合培养硕士生李佳婧为论文共同第一作者，微生物所王奇慧研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和中国科学院等相关项目的经费支持。
图 2：2024年主流新冠病毒变异株的血清型划分
4.血清型对新冠疫苗开发有什么意义？
新冠疫情暴发以来的疫苗开发实践表明，根据最新变异株更新疫苗的免疫原追不上新冠病毒的变异速度。因此，选择疫苗免疫原所属的变异株成为了疫苗研发中的重大挑战。针对以上问题，多价广谱的新冠疫苗是一种理想的解决方案，能够对多种变异株形成广谱的保护。那么，该选择哪些新冠病毒变异株的抗原用于广谱疫苗？因此，基于不同血清型的划分，即可方便的从各血清型中选取具有代表性的毒株作为抗原设计多价广谱疫苗，形成针对过去出现的新冠病毒形成广谱保护效果。持续跟踪、研究与评估新冠病毒变异株的血清型，对于新冠病毒的预防具有重要意义。
参考文献：
1. Hu, S., et al., Classification of five SARS-CoV-2 serotypes based on RBD antigenicities. Sci Bull (Beijing), 2023.68(23): p. 3003-3012.
2. Du, P., et al., The omicron BA.2.86 subvariant as a new serotype of SARS-CoV-2. Lancet Microbe, 2024.5(6): p. e516.
3. Tan, C.W., et al., Distinctive serotypes of SARS-related coronaviruses defined by convalescent sera from unvaccinated individuals. hLife, 2023.1(1): p. 26-34.
4. Yang, S., et al., Fast evolution of SARS-CoV-2 BA.2.86 to JN.1 under heavy immune pressure. Lancet Infect Dis, 2024.24(2): p. e70-e72.
5. Du, P., et al., Defining the serotypes of SARS-CoV-2 subvariants up to December, 2025. The Lancet Microbe,10.1016/j.lanmic.2025.101124.
来源：科学症候群
