摘要：滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，组织学分级基于显微镜下每高倍视野中的中心母细胞数量，分为FL1、FL2和FL3，其中FL3进一步细分为FL3A（有残留中心细胞）和FL3B（无残留中心细胞）。此外，部分患者可表现为混合病理，既有滤泡成分
滤泡淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，组织学分级基于显微镜下每高倍视野中的中心母细胞数量，分为FL1、FL2和FL3，其中FL3进一步细分为FL3A（有残留中心细胞）和FL3B（无残留中心细胞）。此外，部分患者可表现为混合病理，既有滤泡成分又有弥漫成分，称为FL/弥漫大B细胞淋巴瘤（FL/DLBCL）。然而FL的组织学分级存在视觉主观性和可重复性差的问题，限制了对其分级的深入研究。且FL组织学分级的遗传信息仍然有限，最新的第五版WHO分类缺乏足够的证据来解决几个问题：(1)不同病理亚型的FL是否具有相似的遗传特征？(2) FL1-2、FL3A、FL3B和FL/DLBCL是否代表一个源于共同起源的线性进化模型？(3)导致FL3B亚型侵袭性增加的潜在因素是什么？
为了解决这些问题并进一步研究遗传变异在FL患者亚组中的作用，学者对大队列患者多次活检的深度全外显子组测序（WES）数据和转录组测序（RNA-seq）数据进行了综合分析，描绘了FL病理亚型的全面分子特征，并为弥合病理和分子分级之间的差距提供了额外的信息，旨在改善临床管理。研究结果近日发表于《Leukemia》，通讯作者为天津医科大学肿瘤医院张会来教授、王先火教授和瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）Qiang Pan-Hammarström、Weicheng Ren教授。
研究结果
研究方法：研究纳入831例患者的临床数据，对149例患者进行了全外显子测序（WES），对63例患者进行了转录组测序，旨在探索FL1-2、FL3A、FL3B和FL/DLBCL之间的差异。还对162例DLBCL患者的307个淋巴瘤相关基因进行靶向深度测序，以比较FL3B和DLBCL的突变特征。
临床特征和预后：临床分析显示FL1-2和FL3A为预后良好的惰性组，而FL3B和FL/DLBCL为预后较差的侵袭性组。FL3B和FL/DLBCL患者在基线特征上相似，且预后最差，而FL1-2和FL3A在临床特征和预后上没有显著差异。
表1 不同组织学亚型的临床特征
基因组学分析：基因组学分析发现FL1-2和FL3A具有共同的遗传背景，而FL3B和FL/DLBCL缺乏表观遗传调节因子CREBBP和KMT2D的突变，但表现出额外的拷贝数变异（CNVs），如1p36.32缺失和3p21.1获得，这些与预后不良相关。
四种组织学亚型的突变特征及与GCB型和非GCB型DLBCL的比较
A、FL1-2、FL3A、FL3B和FL/DLBCL FL亚型中的驱动基因改变。
B、四组中突变频率显著不同的驱动基因。
C、FL3B、GCB型DLBCL和non-GCB型DLBCL亚型中的突变基因分布。D、de novo DLBCL惠者携带所指示基因突变的百分比
拷贝数变异(CNVs)的比较分析
A、整个队列中CNVs的频率的
B、各组之间详细拷贝数改变的CNV瀑布图
C、队列中个体进传因素对PFS的单变量分析
D和E、四种组织学亚型的拷贝数增加(D)和缺失(E)的基因数量
转录组学分析：转录组学分析显示，随着组织学分级的增加，免疫相关通路活性降低，而代谢和细胞周期通路活性增加，这可能与MYC、IRF4和BATF表达的上调有关。
组织学亚型的转录组特征
A、使用HALLMARK基因集与健康淋巴结样本进行比较，为每组识别出上调通路和下调通路。
B、通过基因集富集分析(GSEA)对相邻组别进行KEGG通路富集分析。
C、热图显示按1ogFC绝对值排序的前200个上调基因和200个下调基因。
D、3个已知转录因子(红色)和19个共表达候选基因的网络。
免疫组化和FISH分析：免疫组化结果显示，从FL1-2到FL3A、FL3B和FL/DLBCL，CD10和BCL2表达降低，而Ki-67表达显著增加，BCL6表达无显著变化。FISH结果显示BCL2重排频率显著降低，而BCL6重排频率显著增加。
总结
FL3B和FL/DLBCL在生物学和临床上与传统FL不同，它们缺乏FL中常见的表观遗传突变，但具有额外的CNVs，这些CNVs与预后不良相关。但从临床表现、遗传变异和肿瘤微环境的角度来看，FL3B和 FL/DLBCL 无法明确鉴别。
FL1-2和FL3A在遗传背景上相似，但在肿瘤微环境上存在差异。
转录组分析揭示了FL不同分级之间的功能通路差异，表明随着组织学分级的增加，免疫相关通路活性降低，而代谢和细胞周期通路活性增加。
该研究通过综合分析FL不同分级的临床数据、基因组和转录组特征，为FL的病理分级提供了更深入的分子层面理解，并为临床管理提供了新的信息。研究结果有助于改善FL患者的临床管理，并可能为未来的治疗策略提供指导。
参考文献
Sun, C., Li, W., Yu, J. et al. Molecular landscape of distinct follicular lymphoma histologic grades: insights from genomic and transcriptome analyses. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02603-9
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来源：灵科超声波
