摘要：近年来，以PD-1检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多种晚期和复发性癌症中展现出显著疗效，显著延长了患者的生存期。然而，免疫治疗的有效性仍局限于部分患者，如何扩大免疫治疗的获益人群，成为当前亟待解决的临床挑战。
前言
近年来，以PD-1检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多种晚期和复发性癌症中展现出显著疗效，显著延长了患者的生存期。然而，免疫治疗的有效性仍局限于部分患者，如何扩大免疫治疗的获益人群，成为当前亟待解决的临床挑战。
值得注意的是，随着免疫治疗的广泛应用，一种此前在放疗领域较为罕见的现象——远隔效应——逐渐受到关注。远隔效应指的是对局部肿瘤进行放疗后，未接受放疗的远处转移病灶也出现缩小或消退的现象。近年来的研究表明，放疗与免疫治疗的联合使用显著提高了远隔效应的发生率。本期赣州市人民医院张学兵医生分享一例肝癌肺转移放疗联合免疫治疗产生远隔效应病例，以期为放疗与免疫治疗的协同作用提供新的临床参考。
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患者基本信息
患者女性，47岁；
初始入院主诉：反复右上腹部隐痛1年；
既往无特殊病史。
既往检查及初步诊断
患者于2023年11月无明显诱因出现右上腹部间断隐痛，无恶心、呕吐，无腹胀、腹泻，无瘙痒黄染。未予重视。2024年11月2日出现右上腹部疼痛较前加重，于2024-11-11就诊某医院完善检验提示：AFP：18.9ng/ml。2024-11-15胸腹部增强CT示：1．肝右后叶占位性病变，考虑原发性肝癌伴周围多发子灶形成，局部突破肝脏包膜向轮廓外生长，不除外侵犯右侧肾上腺可能；右后纵隔（左心房右后方）、肝门及腹膜后多发增大淋巴结，考虑转移性淋巴结；2．双肺多发结节，考虑转移瘤；3．主胰管稍扩张。临床诊断肝恶性肿瘤，2024-11-18于介入科行TACE＋肝脏穿刺病理活检，术后病理示：（肝脏）镜下形态结合免疫表型符合中分化肝细胞癌。详见下图：治疗情况
于2024-11-20开始卡瑞利珠单抗（200mg，d1，Q3W）＋阿帕替尼（250mg，QD）治疗。2024-12-10复查CT示肝右后叶病灶内仍存在活性，病灶周围多发子灶形成，部分较前略增大。2024-12-12在介入下行肝动脉栓塞化疗。
2024-12-19、2025-01-14、2025-2-6行第2-4周期免疫治疗：卡瑞利珠单抗200mg，d1，Q3W。持续阿帕替尼靶向治疗，2025-01-15开始针对肝病灶及右肺部分转移灶行姑息性放疗，具体为：IMRT , PTV 60Gy/20F。放疗结束后3周返院复查提示肝脏活性病灶范围较前明显缩小，双肺转移灶均较前减少、缩小。具体影像报告如下：图1 放疗前肺部影像
图2 放疗靶区图像
图3 放疗后3周的影像
该患者通过放疗联合免疫治疗，产生了远隔效应：左肺未放疗病灶均明显减少、缩小。病例总结
患者为肝癌CNLC IIIB期，经过肝介入治疗联合系统治疗后，肝脏病灶稍增大，肺部转移病灶无缩小。因此，我们采用了局部放疗手段，但为了减轻放疗所导致的肺部相关不良副反应及血液学毒性，我们设计照射肝脏病灶及右肺下叶三个病灶，在不更改系统治疗手段的情况下，放疗结束后3周复查影像提示：肝脏活性病灶较前减少，双肺转移瘤均较前减少、缩小。张学兵医生点评
患者通过放疗联合免疫治疗，产生了远隔效应：左肺未放疗病灶均明显减少、缩小。那么远隔效应产生的具体机制以及如何来增强远隔效应呢？
首先，远隔效应产生的具体机制可能有以下三点：
①.免疫激活与抗原释放
放疗通过诱导肿瘤细胞DNA损伤，释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白1（HMGB1）和钙网蛋白，激活树突状细胞（DCs）并促进抗原交叉呈递，从而激活CD8+ T细胞。辐射还可上调干扰素β（IFN-β）和TLR4信号通路，增强T细胞对肿瘤的识别能力。
②.免疫抑制微环境的调控
近期研究发现，放疗可能通过PAI-1/SFRP2信号轴诱导远处肿瘤周细胞转化为癌症相关成纤维细胞（SFRP2high CAFs），形成血管周围免疫抑制微环境，阻碍CD8+ T细胞浸润。PAI-1通过LRP1/p65通路触发CAFs的生成，抑制HPGD和CXCL4的表达，进一步限制T细胞募集。
③.代谢与微生物组的调节
肠道低剂量放疗（1–3 Gy）可通过改变肠道菌群结构（如富集Christensenella minuta）和代谢产物（如次级胆汁酸），增强树突状细胞活性及CD8+ T细胞的肿瘤浸润，逆转免疫治疗耐药。
远隔效应可以给患者带来治疗获益，但它的发生率比较低，广泛的应用价值有限。随着免疫治疗的出现，放射治疗与免疫治疗相结合，与单独使用放射治疗或免疫治疗来对比，放射治疗联合免疫治疗可以大大提高远隔效应发生概率。并且不同的免疫抑制剂可以通过不一样的免疫应答来增强远隔效应。一些新靶点及干预措施也可以增强远隔效应。比如：
①抑制PAI-1（如PAI-039）或SFRP2（中和抗体）可逆转CAFs的免疫抑制功能，在异种移植模型中显著增强远隔效应。
②通过低剂量放疗或益生菌干预，富集免疫激活菌群（如Christensenella minuta），减少Parabacteroides distasonis等耐药相关菌，从而来提升免疫治疗的疗效。
将放射治疗和免疫治疗更加协调的相结合起来，提高远隔效应发生率，可能会对患者治疗效果产生很大的获益，进而改善患者的预后并挽救更多的生命。
病例点评专家
张学兵 医生
赣州市人民医院
医学硕士，主治医师
江西省整合医学学会肿瘤分子靶向治疗分会委员
江西省整合医学学会肿瘤精准治疗分会委员
江西省整合医学学会肿瘤赣州分会委员
赣州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会第一届委员会委员
参考文献：
1. Zhang Y-P，et al. PAI-1-driven SFRP2high Cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy. Cancer Cell. 2025 Mar 12:S1535-6108(25)00076-5.
2. Chen J, et al. Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients. Cancer Cell. 2025 Mar 10;43(3):361-379.
3. Shu R, Lai J-P, Liu D-H, et al. Research progress on enhancing the abscopal effect through the combination of radiation and immunotherapy. Advances in Clinical Medicine. 2024;14(3):1824-1830.
4. Chen D-W, Theelen W, Welsh J, et al.Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(12):1163-1174.
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来源：医脉通肿瘤科
