摘要：食管鳞癌（ESCC）接受新辅助免疫化疗（NICT）后病理完全缓解（pCR）率可达25-40%[1,2]。术前精准评估pCR对优化治疗决策至关重要，既可避免过度手术风险，又能指导治疗方案的及时调整。然而，现有评估手段存在明显局限性：传统影像学检查易受治疗后纤维化
导读
食管鳞癌（ESCC）接受新辅助免疫化疗（NICT）后病理完全缓解（pCR）率可达25-40%[1,2]。术前精准评估pCR对优化治疗决策至关重要，既可避免过度手术风险，又能指导治疗方案的及时调整。然而，现有评估手段存在明显局限性：传统影像学检查易受治疗后纤维化及炎性反应干扰，肿瘤残余评估困难且存在假阳性[3]；内镜活检与超声内镜引导下细针穿刺（EUS-FNA）创伤大且假阴性率高[4]。因此，开发一种无创的，能够准确预测新辅助治疗pCR的方法成为当前临床研究和工作的迫切需求。近日，中山大学附属第一医院程超教授团队基于NGS检测，创新性构建了ctDNA联合PET/CT参数的pCR预测模型，显著提升局晚期ESCC患者pCR评估的准确性，为临床治疗决策提供重要依据。相关成果发表于International Journal of Surgery（IF=12.5）[5]。研究亮点
1. 创新性：通过非侵入性检测方法，结合ctDNA与PET/CT参数，开发了一种精准预测pCR的新方法。
2. 全面性：构建的新型pCR预测模型，不仅可以准确评估NICT后的pCR状态，还能预测患者预后（DFS和OS）。
3. 科学性：整合前瞻性临床试验与真实世界数据作为发现对列构建预测模型，经独立队列验证实现双队列互证，全面评估模型的稳健性与临床普适性。
研究内容
本研究纳入123例接受NICT的II-III期ESCC患者，其中68例来自一项前瞻性临床试验和真实世界研究，作为发现队列用于构建预测模型；另外来自另一项临床试验的55例患者作为模型的独立验证队列。在NICT前后，收集患者影像学PET/CT检查数据并采集血液样本进行ctDNA检测（图1）。NICT后患者接受手术并进行术后随访。研究基于NICT后的ctDNA与PET/CT参数构建预测模型，用于评估病理完全缓解（pCR）、无病生存期（DFS）及总生存期（OS），并通过ctDNA突变模块分析筛选预测pCR的核心基因突变。
图1. 研究设计流程图
研究亮点
NICT后的ctDNA状态与PET/CT参数可作为pCR的预测指标
研究显示，在NICT前，ctDNA以及PET/CT参数对pCR的预测效能有限（图2A、C）。相比之下，NICT后的ctDNA状态和PET/CT参数均与病理缓解密切相关。pCR患者的ctDNA阳性率、ctDNA浓度和PET/CT代谢参数均显著低于非pCR患者（图2B、D-G）。在预测pCR方面，NICT后ctDNA显示出更高的敏感性，而PET/CT则表现出更高的特异性（图2H），表明ctDNA结合PET/CT可能构建更可靠和准确的预测模型。
图2. ctDNA和PET/CT协同预测pCR
基于ctDNA和PET/CT的非侵入性联合模型显著提升pCR预测效能
通过LASSO回归进行特征筛选并结合逐步回归消除共线性，最终确定ctDNA浓度与SUVmean为预测pCR的最佳组合参数（图3A）。这一模型在发现队列和验证队列均显示出色的预测性能（图3B、C）。此外，联合模型的敏感性、特异性和AUC值均显著高于仅用单一因素（SUVmean或ctDNA浓度）构建的模型（图3D-F）。生存分析显示，模型划分的低风险组患者DFS和OS均显著长于高风险组（图3G、H）。
图3. pCR预测模型的构建及其性能表现
TP53外显子突变对pCR预测贡献最大
根据突变基因在蛋白互作网络（PPI）中的位置及其在不同治疗模式（如免疫、化疗和靶向治疗）中的功能，ctDNA突变被划分为不同的基因模块，即PPI模块（P1-P6）或治疗响应模块（T1-T6）。治疗后的P4、T4和T5基因模块在pCR预测中AUC值最高（图4C、D），这些关键基因模块唯一重叠的基因是TP53（图4E）。此外，NICT后TP53突变的状态和清除率与pCR显著相关（图4F），表明TP53是pCR预测的核心突变。进一步分析发现，TP53外显子的突变频率显著高于内含子，对pCR预测能力的贡献最大，尤其是TP53 exon 6突变在pCR预测中AUC最高（图4G、H）。
图4. TP53外显子突变对pCR预测的贡献
随后，研究基于TP53突变状态和SUVmean构建了新模型，其预测pCR的性能与联合ctDNA浓度和SUVmean构建的模型相当，而且低风险评分患者的预后也显著优于高风险者。此外，基于TP53外显子突变数量与SUVmean的模型亦展现出稳健的pCR预测及预后评估效能。这些结果提示TP53突变或可替代整体ctDNA检测，有助于降低测序成本，减轻患者经济负担。
结语
研究成功开发了一种结合ctDNA与PET/CT的无创预测模型，用于精准评估ESCC患者NICT后的pCR状态，并在前瞻性样本队列中验证了其稳健性。研究进一步揭示了TP53突变在pCR预测中的核心贡献，特别是TP53外显子突变显示出更优的预测效能。这一无创方法不仅可以评估NICT后的疗效，还可预测患者的预后。同时也能为患者的个体化治疗决策提供重要参考，极具临床应用潜力。
专家简介
- 程超教授 -
中山大学附属第一医院胸外科副主任
主任医师、博士、博士后导师
广东省首批杰出青年医学人才
广东省医师协会胸外科分会副主委
广东省医学会肺部肿瘤专委会副主委
广东省医学会胸部肿瘤外科分会副主委
国际胸外科协会会员
国际肺癌专业委员会会员
参考文献：
1. Yang W, Xing X, Yeung SJ, et al. Neoadjuvant programmed cell death 1 blockade combined with chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma. J Immunother Cancer. Jan 2022;10(1)doi:10.1136/jitc-2021-003497.2. Liu J, Yang Y, Liu Z, et al. Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. J Immunother Cancer. Mar 2022;10(3)doi:10.1136/jitc-2021-004291.3. Wang X, Yang W, Zhou Q, et al. The role of (18)F-FDG PET/CT in predicting the pathological response to neoadjuvant PD-1 blockade in combination with chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. Oct 2022;49(12):4241-4251. doi:10.1007/s00259-022-05872-z.4. van Rossum PSN, Goense L, Meziani J, et al. Endoscopic biopsy and EUS for the detection of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc. May 2016;83(5):866-79. doi:10.1016/j.gie.2015.11.026.5. Yang W, Ma SC, Fang Z, et al. TP53-centric ctDNA complements PET/CT for non-invasive assessment of pathological complete response and survival after neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma: a prospective cohort study. Int J Surg. Published online March 28, 2025. doi:10.1097/JS9.0000000000002341.
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