摘要：这些被称为PROTAC的药物通常体积过大，无法自行进入细胞。但研究人员发现，通过引导它们穿过一种名为CD36的天然细胞蛋白，它们可以输送高达22倍的药物，从而显著增强治疗效果。在实验室和动物研究中，这种方法在不损害药物稳定性的情况下，实现了更强的肿瘤抑制。这一

一种帮助细胞吸收营养的天然蛋白质，或许是增强抗癌药物疗效的关键。科学家利用它，将大分子、强效药物潜入细胞，在早期测试中使其药效提高了23倍。

科学家们发现了一种令人惊讶的新方法，可以让某些抗癌药物发挥更大的作用——即帮助它们更容易地进入细胞。

这些被称为PROTAC的药物通常体积过大，无法自行进入细胞。但研究人员发现，通过引导它们穿过一种名为CD36的天然细胞蛋白，它们可以输送高达22倍的药物，从而显著增强治疗效果。在实验室和动物研究中，这种方法在不损害药物稳定性的情况下，实现了更强的肿瘤抑制。这一发现可能会让许多曾经被认为体积过大而无法发挥作用的有前景的药物重获新生，并改变未来治疗的设计方式。

一项新的科学突破可以帮助某些药物更有效地进入细胞，从而带来更有效的癌症治疗。

杜克大学、德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和阿肯色大学的研究人员开发出一种方法，以提高一类前景光明的癌症疗法——PROTACs——的吸收率。这类药物已展现出潜力，但由于体积较大，往往难以到达细胞内的目标。

研究小组发现，一种名为 CD36 的天然蛋白质可以用来将这些大分子运送到细胞内。根据 4 月 17 日发表在《细胞》杂志上的一项研究，通过改造药物以利用这一途径，他们能够将7.7至22.3倍的药物输送到癌细胞中，从而使治疗效果提高 23 倍。

在小鼠模型中，这种方法可以更强地抑制肿瘤，而不会损害药物的稳定性或溶解度。

新型药物设计增强了大分子抗癌药物的吸收。图片来源：杜克大学医学院

这种名为化学内吞药物化学（CEMC）的策略利用了细胞“吞噬”分子的自然过程，即内吞作用。它可能会改变药物设计的未来，尤其是对于那些曾经被认为“太大而无法发挥作用”的药物。

“这一发现非常重要，因为它可以挽救许多以前因吸收不良而被认为无法使用的药物，并将它们转化为临床上有用的疾病治疗方法，”研究作者、癌症生物学研究员、杜克大学医学院病理学系教授Hui-Kuan Lin 博士说。

大多数药物研发都侧重于调整分子，以提高其通过被动扩散穿过细胞膜的能力。但新策略却另辟蹊径：利用像CD36这样的细胞表面受体主动将药物带入细胞内。CD36是一种蛋白质，大量存在于肠道、皮肤、肺、眼睛，甚至一些脑细胞的表面。

该策略对于一类被称为 bRo5 分子的复杂大型药物尤其成功，例如 PROTAC，这是一种分解细胞中蛋白质的靶向癌症治疗方法。

这些分子通常很难进入细胞，因为它们非常大——超过 500 道尔顿（Da）。到目前为止，它们是如何进入细胞的还不清楚。在这项研究中，测试的PROTAC药物分子量超过1000Da，以制药标准来看，这是一个巨大的数字。

但经过改良的 PROTAC 不仅能更有效地进入细胞，而且表现出更强的抗肿瘤能力，同时保持其稳定性和溶解度——这是有效药物的两个关键因素。

这样一来，该策略就克服了药物开发的“5 规则”障碍，该规则认为大于 500 Da 的药物通常无效，因为它们难以进入细胞。

“这在研究领域是完全出乎意料的，”该研究的作者、德克萨斯大学圣安东尼奥分校药理学系药物化学和化学生物学教授 Hong-yu Li 博士说。

Li 博士指出：“几十年来，人们一直认为这么大的分子无法有效地穿过细胞膜，因为细胞内吞吸收化学化合物的机制尚不清楚。通过化学和生物学研究，我们确定了CD36是一种负责吸收的蛋白质，并优化了药物，使其能够更好地与CD36结合，从而更有效地将药物内化，最终到达目标蛋白。”

参与研究的每个团队都独立复制了结果，其中包括由研究作者、阿肯色医科大学病理学副教授 Zhiqiang Qin 医学博士领导的实验室工作。

在该策略应用于癌症治疗期间患者的药物之前，该研究结果还需要在临床试验中进行进一步的测试和评估。

传统的抗癌药物，例如激酶抑制剂，旨在阻断目标蛋白的酶活性——本质上，它们阻止蛋白质执行一项特定的功能。但它们并不能消除蛋白质本身。

然而，许多蛋白质除了酶活性之外还有其他功能，这些功能仍然可能帮助癌症生长和扩散。这意味着这种药物并不能完全阻止癌症，而且随着时间的推移，癌症可能会对药物产生耐药性。

“由于PROTAC能够降解其靶蛋白和活性，因此有望实现更强的疗效，并降低未来产生耐药性的可能性，”同时也是杜克大学癌症生物学和药理学教授的 Hui-Kuan Lin 教授说道。

PROTAC 正在被开发用于治疗癌症、帕金森病等神经退行性疾病以及其他一些疾病，在这些疾病中，消除有害蛋白质可能会带来显著改善。目前有八种口服 PROTAC 药物正在进行临床试验，其中包括一项最近的 3 期临床试验，旨在探索其中一种药物作为分解乳腺癌肿瘤中雌激素受体的一线疗法。

但新的药物设计不仅限于癌症治疗。研究人员表示，这一发现表明，许多其他大型复杂药物也可以利用同样的策略进行改进。

其他研究作者包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校 Zhengyu Wang 以及杜克大学 Bo-Syong Pan 和 Rajesh Kumar Manne。

这项研究得到了以下机构的部分支持：美国国立卫生研究院(R01 CA277682) (R01 CA139429)、德克萨斯大学圣安东尼奥分校、阿肯色州研究联盟捐赠主席基金、杜克大学医学院、杜克大学弗雷德和珍妮特桑菲利波杰出教授职位、阿肯色州生物科学研究所、阿肯色州乳腺癌研究项目试点奖和德克萨斯州癌症预防与研究机构。

参考文献：“CD-36介导的蛋白水解靶向嵌合体的内吞作用”，2025年4月17日，Cell。DOI
：10.1016/j.cell.2025.03.036

来源：康嘉年華一点号