摘要：骨关节炎（OA）是一种常见于老年人的慢性、致残性疾病，诊断通常基于临床症状和影像学的变化，但是上述两种改变均迟于软骨退变的发生，所以传统上依赖的影像学和基于临床症状的诊断并不能早期发现OA以及软骨退变。

骨关节炎（OA）是一种常见于老年人的慢性、致残性疾病，诊断通常基于临床症状和影像学的变化，但是上述两种改变均迟于软骨退变的发生，所以传统上依赖的影像学和基于临床症状的诊断并不能早期发现OA以及软骨退变。

这也一定程度上丧失了早期干预的机会，给临床治疗带来了困难。生物标记物的出现为可能为OA的早期诊断提供新的方法。

近年来有研究表明：一些效应分子（如细胞因子和酶）和细胞外基质成分（如胶原蛋白和蛋白多糖的前体或降解产物）都具有成为生物标志物的潜力，它们的浓度与组织、细胞代谢情况相关，并且可以在尿液、血液以及滑膜液中测量。

有报道称：脂肪因子是由脂肪组织全身分泌的促炎分子，但也在滑膜组织中局部分泌，骨关节炎患者的脂联素水平升高，其也与OA严重程度相关。

上述标志物的研究大多集中在关节软骨退变后细胞和基质代谢产物的变化，实际上这时候标志物反映的的是关节软骨退变后发生的变化，启动关节软骨退变的细胞因子变化作为标志物研究较少。

毫无疑问，如能发现这些细胞因子的变化，将能更早的预警关节软骨发生退变，并且为早期干预提供机会。

OA是一种多因素，进展缓慢的退行性关节疾病，最终可导致关节软骨和周围组织发生不可逆转的破坏。

尽管OA是全球最常见的肌肉骨骼疾病，会导致严重的健康，经济和社会问题，但迄今为止尚未能确定其确切病因。

关节软骨和软骨下骨的磨损、肢体过度使用、遗传性疾病和代谢综合征（肥胖、炎症反应、糖尿病）是骨关节炎发生和发展的重要因素。

目前关于OA的诊断主要通过体格检查进行，其主要临床特征为：疼痛、关节僵硬和功能丧失。

X线是诊断的“金标准”，能够通过骨赘形成和骨质硬化来评估关节退变情况，然而这种方法缺乏敏感性，无法提供软骨、滑膜组织以及半月板等的相关信息。

CT虽然能够在一定程度上检测局灶性软骨缺损或半月板撕裂，但其在评估软组织结构方面的用途有限。

与X线相比，超声能够检测关节细微的改变，并且能够对炎症、骨赘进行观察，实现关节软组织结构的可视化。

有研究表明：使用超声波在手骨关节炎患者中检测到的炎症变化与5年后OA影像学进展显著相关，这也支持了超声能够成为提示骨关节炎进展的一种工具的可能性，但是受到声影的影响，其应用于OA的检测也有一定的局限性。

磁共振成像（MRI）是一种更灵敏的方法，可以及早发现疾病，并且能够观察到骨骼，软骨，半月板等软组织的异常，可用来检测关节损伤,然而由于其高昂的费用，常规使用也受到限制。

以上方法在用于诊断OA中都有一定缺陷，而生物标志物的开发和应用可以早期发现疾病，并且能够根据预后对患者进行分类和有效的管理。

OA中研究较多的生物标志物大多起源于软骨、骨和滑膜，这些分子的浓度随着疾病的进展和严重程度而波动，理论上可以作为标志物诊断OA，如果其中某些分子在骨关节炎早期患者的血液、关节液中发生变化，那么就可能给与早期OA诊断一些提示。

关节软骨是一种质韧的结缔组织，由软骨细胞和细胞外基质（ECM）组成。

ECM可分为四个区域，分别为：浅表层、中间层，深层以及钙化层，每个区域的软骨细胞形态，细胞表型和ECM组成方面都有较大差异。

ECM由软骨细胞分泌和调节，其主要成分为胶原蛋白和蛋白聚糖，并且由浅层到深层胶原蛋白含量逐渐下降。

因为软骨细胞散布在关节软骨组织中且含量较少，因此软骨细胞之间较少发生直接作用，而ECM与软骨细胞之间的相互作用在维持ECM的稳态中发挥了重要作用。

此外，ECM还可调节增殖以及软骨分化，并且能够储存各种生物活性因子，且为软骨提供缓冲和减震的作用。

由于关节软骨组织缺乏血管和神经，且自我修复能力较差，因此软骨细胞通过合成ECM来维持软骨稳态，进而保持软骨结构和功能的完整性就显得尤为重要。

在OA状态下诱导ECM各种成分的降解（特别是COL2和蛋白聚糖）则会导致关节软骨不可逆的损伤，基质金属蛋白酶MMP家族作为细胞基质组成的主要调节因子，被认为是参与ECM降解的主要蛋白酶。

MMP通常在正常关节软骨中呈现低表达，而在关节炎中表达增加。目前研究发现：与OA发病相关的MMP包括MMP1、2、3、8、9、13、14和16。

有研究表明：MMP13是引发早期OA病理改变的一个重要因素。ADAMTSs是锌金属内肽酶家族，参与多种生物过程，如ECM重塑，炎症和细胞的迁移等。

现已有研究表明：ADAMTSs家族中的ADAMTS4、5分别能够促进二型胶原和蛋白聚糖的降解。

ADAMTS5在各种组织中（胎盘，心脏，肺，骨骼肌，肌腱，软骨和滑膜）呈现低水平表达，而软骨基质的分解产物和可以促进ADAMTS5和MMP13的激活。

有研究报道：TSP-1是多种细胞因子和生长因子的激动剂，在生长发育和组织修复过程中起着重要作用。

TSP-1在人相对正常软骨中的表达含量高于OA软骨组织，并且随着大鼠关节软骨退变，其在软骨、关节液、血清中表达整体呈下降趋势，这提示TSP-1参与了OA的病理进展过程。

因为TSP-1随着OA进展程度加重出现降低，故我们提出假想：通过关节腔外源性地补充TSP-1能够促进软骨合成代谢并且抑制其分解代谢，从而起到调控关节软骨基质稳态的作用，并且延缓OA病理进展过程。

在接下来的实验中将进行进一步验证。骨关节炎的主要病理改变为软骨组织的进行性退变，在临床中晚期关节软骨已遭到不可逆的改变。

一般药物治疗只能缓解症状，很难起到将软骨修复的作用，因此选择在软骨结构被破坏之前进行早期干预是治疗OA的关键。

近年来，基因治疗为膝OA的早期治疗提供了新的策略，具有广泛的应用前景。

其原理是在关节腔内注射传递编码治疗信息的cDNA，使关节内持续内源性合成该目的基因，从而达到治疗效果。

目前，已有用于类风湿性关节炎(RA)和OA的临床试验报道，如注射携带TGF-β1cDNA的逆转录病毒转导的异体软骨细胞来靶向治疗膝OA；通过腺相关病毒（AAV）介导干扰素-β靶向治疗RA；通过AAV介导白细胞介素-1受体拮抗剂靶向治疗膝OA。

通过构建大鼠ACLT模型，并于关节腔注射携带HDAC4及ZFP521的腺病毒，结果发现上述两种病毒均可减轻OA软骨的退变程度。

骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，其特征是关节软骨、软骨下骨和关节周围软组织的破坏。

尽管多种生长因子和细胞因子已被证明与关节软骨退变和软骨下骨破坏有关，但导致OA发病的分子机制在很大程度上尚不清楚。

自从建立手术诱导膝关节不稳定的实验小鼠模型以来，许多研究揭示了导致OA进展的主要分子或信号通路，如Adamts5，Mmp13，syndecan-4，刺猬信号传导（Hedgehog），Wnt信号传导和缺氧诱导因子信号传导。

此外，越来越多的研究也发现：氧化应激、自噬、表观遗传变化、细胞衰老、昼夜节律以及microRNA同样参与了OA的病理进程，且其涉及的相关分子和通路也发生了相应改变。

这也表明OA的发生和进展并不是单一变化导致，而是多种因素参与，共同调节细胞外基质合成和降解之间的平衡，从而维持软骨结构和功能的完整性。

因此，对OA发病及进展的分子机制进行深入探讨可能为其防治提供潜在的生物学靶点。自噬是一种自我保护机制，能清除受损的细胞器和细胞内未折叠的蛋白质。

自噬主要有三种亚型：巨自噬（通常称为自噬），微自噬和伴侣介导的自噬。自噬参与不同的细胞代谢过程，如控制表观遗传修饰、细胞衰老和凋亡以及干细胞的分化等。

最近研究表明：自噬过程对干细胞功能起着至关重要的作用，而间充质干细胞具有向脂肪细胞，成骨细胞及软骨细胞分化的潜能，它们能够起到维持体内平衡和组织修复的作用。

研究发现：关节软骨的变性可能与自噬相关，自噬水平的变化可直接或间接的影响OA的发生和进展。大约有35种不同的保守自噬相关（ATG）基因参与了宏观自噬过程中蛋白质的编码。

有文献报道：正常人软骨组织可高水平表达自噬相关因子ULK1、beclin1、LC3，然而，在OA软骨和软骨细胞中，这些自噬标志物的表达则显著降低，这也提示自噬不仅参与了正常软骨的生理功能，而且在OA的病理进展中也发挥了重要作用。

HSP27是一种高度保守的泛表达分子伴侣，其参与了多种细胞生理过程，如蛋白质折叠及降解、细胞死亡、分化、维持细胞骨架的完整性以及生长发育。

近年来有研究发现：HSP27在骨关节炎软骨细胞中表达含量降低，这表明HSP27可能参与了OA的进展过程。

此外，有研究报道称：HSP27还具有增加细胞自噬通量和抑制细胞凋亡的功能。

TSP-1在软骨细胞中能够通过上调HSP27提高自噬水平，进而延缓OA病理进程，这也为OA的治疗提供了新的靶点。

来源：Mr王医学科普