摘要：子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率呈上升趋势，威胁女性生命健康。早期诊断率达70%，经规范治疗后总体预后较好1 ；有7%～15%的早期子宫内膜癌患者出现复发有7%～15%的早期子宫内膜癌患者出现复发
引言
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率呈上升趋势，威胁女性生命健康。早期诊断率达70%，经规范治疗后总体预后较好1 ；有7%～15%的早期子宫内膜癌患者出现复发有7%～15%的早期子宫内膜癌患者出现复发1，一旦肿瘤复发，治疗较为棘手。近年来，靶向治疗和免疫治疗在晚期和复发转移的子宫内膜癌中显示出一定的疗效，为患者带来了新的治疗选择。为进一步开拓学术思维、推动肿瘤领域诊疗进步，【鉴证实例】系列栏目特邀临床医生分享病例，并请专家结合研究与指南进行点评。本期由首都医科大学附属北京妇产医院何玥教授分享一例经信迪利单抗+呋喹替尼（“幸福”组合）治疗的复发子宫内膜癌病例，并邀请同济大学附属第十人民医院陈晓军教授对该病例进行点评, 以与专业人士交流讨论。（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）
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病例点评嘉宾
- 陈晓军教授 -
医学博士，教授，博士生导师
同济大学附属第十人民医院 副院长
中国抗癌协会 子宫体肿瘤专业委员会 副主任委员
第二届中国研究型医院学会妇产科学专业委员会 常务委员
上海医师协会 妇科肿瘤分会 副会长
《Journal of Gynecologic Oncology 》主要编委
病例提供医师
- 何玥 教授 -
医学博士, 主任医师，副教授，硕士研究生导师
首都医科大学附属北京妇产医院妇科肿瘤科 科副主任/兼职教育处副处长
曾在德国比勒菲尔德基督教医院进修妇产科学
学术兼职：
中国三级妇产科医院/妇幼保健院联盟妇科肿瘤遗传咨询协作组 副组长
第十二届北京市青年联合会 委员
北京医学会妇科肿瘤学会 青年委员
中国老年医学会妇科分会 青年委员
北京医学会外阴阴道疾病学会 秘书
北京抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会 委员
近 5 年主持国家自然科学基金、省部级及局级课题多项
基本情况：
基本信息：女性，64岁
主诉：“子宫内膜癌IB期（2009年FIGO分期）G1术后放化疗后肺转移二次复发，要求治疗”
病史：
2019年12月因阴道异常出血外院行LAP子宫内膜癌分期术（全子宫+双附件+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结切除术）。术后病理示子宫內膜高分化內膜样腺癌，周围子宫内膜增生样改变，癌瘤侵犯深层肌壁，深度大于1/2肌壁，未侵犯宫颈间质，未见明显脉管内癌栓，双侧卵巢及输卵管未见明显改变，淋巴结未见癌转移。术后补充6次阴道近距离放疗（VBT），后定期随访未见明显异常
（术后1年半）2021年7月复查胸部CT示双肺结节，考虑转移瘤可能。行右肺上叶部分切除术+左肺中叶部分切除术。术后病理示肺组织内可见腺癌浸润（两灶），结合病史支持子宫内膜癌累及。2021年8月至2021年12月行白蛋白紫杉醇+奈达铂8程补充治疗，补充化疗后复查胸部CT示结节缩小，部分缓解（PR），随访无异常
（第一次化疗后4个月）2022年4月复查胸部CT示右肺中叶、右肺尖结节、双肺多发结节，较前增大，结合病史考虑转移，要求进入临床试验治疗
既往史：2016年患高脂血症，口服阿托伐他汀片，2019年患Ⅱ型糖尿病，口服盐酸二甲双胍片
婚育史：已婚，G2P1，顺产1次，人工流产1次
家族史：近亲因“肺癌”已故
体格检查：一般情况可，右腋下可见5cm瘢痕（CS，与2021年7月右肺上叶切除术+右肺中叶切除术有关）
妇科检查（双合诊）外阴：已婚已产型，阴道：通畅，阴道残端光滑；盆腔空虚，未触及肿物，三合诊直肠黏膜光，退指无血染
辅助检查：
2022年4月 胸部CT：右肺上叶及右肺中叶内段不规则实性灶，肺占位病变待除外
盆腹腔CT增强：子宫及双侧附件切除术后状态，阴道残端未见明显肿块。左侧盆壁稍厚，长约2cm，毛糙，前下腹壁皮下及盆腔脂肪间隙少许索条影，盆壁转移待除外，建议结合病史密切观察
图1. 2022年4月检查结果
2022年5月肿瘤标志物 CA125 6.78U/ml
初步诊断：子宫内膜癌IB期G1术后放疗后，治疗达完全缓解（CR）
复发治疗：
第一次复发：
术后1年半2021年7月复查胸部CT示双肺结节，考虑转移瘤可能。行右肺上叶部分切除术+左肺中叶部分切除术。术后病理示肺组织内可见腺癌浸润（两灶），结合病史支持子宫内膜癌累及，癌灶未侵及胸膜，肺段及周围肺组织未见明显改变。2021年8月至2021年12月行白蛋白紫杉醇+奈达铂8程补充治疗，补充化疗后复查胸部CT示结节缩小，PR，随访无异常
第二次复发：
第一次复发后9个月（第一次化疗后4个月）2022年4月复查胸部CT示右肺中叶、右肺尖结节、双肺多发结节，较前增大，结合病史考虑转移可能（铂耐药复发）
分子检测：无错配修复缺陷（pMMR）
进入FRUSICA-1临床试验：
自2022年5月至2024年4月行呋喹替尼联合信迪利单抗三十六程，后停信迪利单抗继续口服单药呋喹替尼至2024年9月出组
不良反应：
嗓子哑I级：2022年6月至今，处理：对症，西瓜霜含片，复方鲜竹沥
耳鸣I级：2022年6月至今，处理：安神睡眠药物
亚临床甲减I级：2023年7月，处理：甲状腺素片1片，每日一次（qd）
肝功能异常I级：2023年8月，处理：口服双环醇，外院输入保肝药物葡醛酸钠等
肝功能异常II级：2023年10月-2024年1月，2024年2月-2024年4月，处理：口服双环醇，外院输入保肝药物葡醛酸钠等
疗效评估：
2022年5月至2024年4月靶病灶疾病稳定（SD），肺非靶病灶疾病进展（PD）（数量增多）
2022年9月 胸部CT：肺部结节较前明显缩小；盆腹腔CT增强：子宫及双侧附件切除术后状态，残端左侧稍厚，左侧盆壁稍厚，较前片变化不明显，建议结合病史密切观察。疗效评估为靶病灶SD，肺非靶病灶PD
图2. 2022年9月检查结果
2023年12月和2024年3月 胸部CT：肺部小结节较前变化不明显；盆腹腔CT增强：子宫及双侧附件切除术后状态，阴道残端未见明显异常，左盆壁内侧条片状软组织密度影，较前变化不明显。肝多发小囊肿。疗效评估为靶病灶SD，肺非靶病灶PD
图3. 2023年12月检查结果
2024年6月【口服单药呋喹替尼6周】出现肝非靶病灶PD（0.8cm）。肺CT：双肺小结节，较前略增大；盆腹增强CT：子宫及双侧附件切除术后状态，阴道残端未见明显异常密度，较前变化不明显。肝多发低强化结节，较前增多增大，考虑转移。腹膜后心膈角小淋巴结，较前增大，不除外转移
图4. 2024年3月 VS 2024年6月肺新生病灶
图5. 2024年6月盆腹增强CT检查结果
2024年9月肺CT：双肺小结节，较前变化不明显，建议观察；盆腹增强CT: 左侧盆壁内条片状组织密度影，较前变化不明显，肝多发低强化结节，较前增多，增大，考虑转移。腹膜后及右侧心隔角小淋巴结较前变化不明显
图6. 2024年9月检查结果
2024年9月【口服单药呋喹替尼4个多月】非靶病灶肝PD（1.3cm）出组
治疗期间肿瘤标志物缓慢升高
图7. 肿瘤标志物变化
死亡：2024年11月因“子宫内膜癌”去世。【二线无进展生存期（PFS） 26个月，二线总生存期（OS） 31个月】
图8. 病程示意图
专家点评
本例子宫内膜癌患者术后放疗后肺转移复发，第一次复发采用白蛋白紫杉醇+奈达铂8个疗程补充治疗，四个月后二次复发，
接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗36个周期后使用呋喹替尼单药维持治疗，二线治疗PFS为26个月，二线OS为 31个月。
，复发子宫内膜癌要结合复发病灶位置、大小、分布情况、与周围器官关系、既往接受治疗情况, 特别是是否接受过放疗等进行综合评价，选择合适的综合治疗方案。对于复发性子宫内膜癌，紫杉醇联合卡铂（TC）为一线治疗方案（I级推荐）。考虑到患者使用化疗方案结束4月后出现复发，为了延长无化疗时间，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+免疫治疗也是可供选择的治疗方案。血管生成与子宫内膜癌的发生与发展密切相关。呋喹替尼是一种抗血管生成小分子TKI，其作用机制为高选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3靶点，抑制肿瘤血管生成，从而旨在起到抗肿瘤作用3。2024年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准呋喹替尼联合信迪利单抗用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的pMMR子宫内膜癌患者45的数据支持。FRUSICA-1是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究结果显示，呋喹替尼联合信迪利单抗在含铂化疗治疗后疾病复发、疾病进展或出现不可耐受的毒性的子宫内膜癌患者中有一定的抗肿瘤作用。经独立评审委员会评估，
主要终点客观缓解率（ORR）达35.6%，次要终点疾病控制率（DCR）为88.5%，中位PFS为9.5个月，中位OS为21.3月5。
亚组分析显示，既往使用过贝伐珠单抗的人群中位PFS和中位OS分别为13.8个月和未达到，提示该方案适用于更广泛的临床患者5
。在安全性方面，该研究结果显示呋喹替尼联合信迪利单抗耐受性良好，≥3级不良事件多为高血压、手足综合征等。本例复发子宫内膜癌患者在接受呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗后，OS超过2.5年。呋喹替尼联合信迪利单抗为复发子宫内膜癌患者提供了一种新的治疗选择，有望助力改善中国经治pMMR子宫内膜癌患者的预后，帮助到更多的患者。
【鉴证实例】系列栏目后续将呈递更多有价值的临床病例分享、大咖专业见解，诚邀读者品鉴！
参考文献：
1. 徐兴远，王丹波.复发性子宫内膜癌的治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(5)：507-511.
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）子宫内膜癌诊疗指南2024版.
3. 孙利英,毛野,黄志群,等. 呋喹替尼在晚期结直肠癌中的研究进展. 肿瘤防治研究,2021,48(12):1135-1142.
4. 2024年12月03日药品批准证明文件送达信息. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241203153537120.html
5. Xiaohua Wu, et al. Fruquintinib plus sintilimab in treated advanced endometrial cancer (EMC) patients (pts) with PMMR status: Results from a multicenter, single-arm phase 2 study. 2024 ASCO #5619
审批号：NP-AYT-25N287-Valid Until-2027-April
本材料由和黄医药提供支持
撰写：Arrival
审校：Amaia
排版：Barco
执行：Squid
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来源：医脉通肿瘤科