摘要：王欣, 张媛, 徐晓蓉, 等. 入院中性粒细胞百分比/白蛋白比值与不同类型慢性心力衰竭患者临床预后的相关性分析[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 412-418. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.0
中国心血管杂志
2024
Chinese Journal of Cardiovascular Medicine本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2023收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！
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入院中性粒细胞百分比/白蛋白比值与
不同类型慢性心力衰竭患者
临床预后的相关性分析
Correlation of neutrophil percentage-to-albumin ratio on admission with clinical outcomes in different types of chronic heart failure patients
王欣 张媛 徐晓蓉 史琳影 陈牧雷 郭宗生
作者单位：100020 首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心、北京市高血压研究重点实验室
通信作者：郭宗生，电子信箱：guozongsheng@sohu.com
引用本文：
王欣, 张媛, 徐晓蓉, 等. 入院中性粒细胞百分比/白蛋白比值与不同类型慢性心力衰竭患者临床预后的相关性分析[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 412-418. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.005.
zhai
摘
yao
要
目的
评估入院中性粒细胞百分比/白蛋白比值(NPAR)对慢性心力衰竭(CHF)患者全因死亡的影响，并分析其与不同类型CHF患者预后的相关性。
方法
回顾性研究。连续入选2011—2016年首都医科大学附属北京朝阳医院心内科CHF患者622例，包括射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者268例、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)患者111例和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者243例。收集患者入院24 h内NPAR数值，根据三分位数分为NPAR≤18.0组209例、18.0Kaplan- Meier生存曲线比较不同NPAR水平CHF患者的全因死亡率。采用多因素 Cox比例风险回归模型验证NPAR对3种不同类型CHF患者全因死亡的影响。
结果
622例患者随访期间无失访。CHF患者入院NPAR中位数为19.7，波动于7.8～44.9之间。CHF患者90 d、1年和2年的全因死亡率分别为7.7%、19.6%和27.8%，并且随着入院NPAR水平升高，患者90 d(P＝0.009)、1年(PPCox回归分析发现，高水平NPAR与HFpEF患者的90 d(HR＝1.15，95%CI：1.05～1.25，P＝0.003)、1年(HR＝1.08，95%CI：1.04～1.14，P＝0.004)和2年全因死亡(HR＝1.05，95%CI：1.01～1.10，P＝0.016)显著相关；还与HFmrEF患者的2年全因死亡(HR＝1.10，95%CI：1.02～1.18，P＝0.016)显著相关；但未见与HFrEF患者的预后相关。
结论
入院NPAR与CHF患者90 d、1年和2年全因死亡独立相关。入院NPAR与HFpEF患者短期、长期以及HFmrEF患者长期预后相关，可能为其临床预后的独立预测因子。
慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一类严重威胁人类健康的心血管疾病。随着全球范围内人口老龄化的不断加重，CHF患者也日益增多，医疗耗费巨大。调查数据显示，我国CHF患者年发病率为1.10%，年人均住院费用为4 406.8美元，门诊费用为892.3美元，年住院超过3次的患者占比高达40.5%[1]。CHF患者预后较差，识别CHF预后的敏感指标可以帮助医生区分高危患者，及早实施适当的治疗措施。因此，寻找早期生物标志物并探究其对CHF患者预后的影响具有一定临床意义。《2016年欧洲心脏病学会急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[2]正式将CHF患者分为3个类型：射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数中间值心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。近年来，对3种不同类型CHF患者的病理生理机制探究逐渐深入，特别是对HFpEF的发病机制探究日趋完善。研究发现，HFpEF患者常伴有全身性代谢性或炎症性疾病，从而导致冠状动脉内皮功能障碍、微血管炎症和心肌纤维化[3]。目前有关HFrEF患者预后的研究较多，而对HFmrEF及HFpEF患者预后的研究相对较少，特别是尚缺乏能够早期判断这两类心力衰竭患者预后的预测因子。中性粒细胞百分比/白蛋白比值(neutrophil percentage-to-albumin ratio，NPAR)，是中性粒细胞百分比与血清白蛋白的比值，是一个临床易得的、简便的炎症相关因子。我们的前期研究发现，NPAR与CHF患者的临床预后显著相关[4-5]。在此基础上，本研究将进一步探索NPAR对HFrEF、HFmrEF和HFpEF这3种不同类型CHF患者短期和长期预后的影响。01 对象和方法
1.1
研究对象
本研究为回顾性研究。连续入选2011年1月至2016年12月首都医科大学附属北京朝阳医院心内科收治的622例CHF患者，其中男性431例、女性191例，年龄23～91岁，中位年龄70.0(58.0，77.0)岁。根据《2016年欧洲心脏病学会急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，CHF定义为出现心力衰竭症状和(或)体征，伴有N末端B型利钠肽原(N-amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)升高，伴有/不伴有左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低。根据指南，CHF可分为3种类型：HFrEF(LVEF
1.2
临床资料收集及心功能评估
收集患者入院时的临床资料作为基线资料，包括年龄、性别、收缩压、舒张压、心率、心血管危险因素和手术史等。所有患者入院48 h内均使用VV5超声仪行常规超声心动图检查，采用Simpson法计算LVEF，定量评价左心室收缩功能。所有患者住院期间均按照指南接受标准药物治疗，包括利尿剂、地高辛、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂和螺内酯(除非存在禁忌证)。
1.3
实验室检查及NPAR计算
于患者入院后24 h内采集肘前静脉血，测定全血细胞计数、血清葡萄糖、肌酐、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高敏C反应蛋白、NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I等，以上指标均在本院中心化学实验室应用全自动分析仪完成测定。中性粒细胞百分比表示为中性粒细胞占白细胞数量的百分比，由分析仪自动计算。应用AU5800生化分析系统(Beckman Coulter Company)使用溴甲酚绿测定法测定血清白蛋白水平。NPAR用中性粒细胞百分比除以白蛋白计算得出，即NPAR＝中性粒细胞百分比(%)×100/白蛋白(g/dl)。
1.4
随访和终点事件
所有患者通过电话/短信或门诊进行随访，记录患者从出院当天至死亡时间或出院后90 d、1年和2年的生存状态，全部随访截止到2019年1月31日。主要终点事件定义为CHF患者出院后90 d、1年和2年的全因死亡。所有终点事件均由包括非研究者在内的独立的终点委员会成员裁决。
1.5
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用M±SD表示，组间比较采用单因素方差分析，不符合正态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料用百分构成比表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线描述患者生存状态，采用Log-rank检验比较组间差异。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析评估CHF患者全因死亡的影响因素。P02 结果
2.1
患者基线资料比较
本研究共纳入622例CHF患者，入院NPAR中位数为19.7，波动于7.8～44.9之间。将患者根据其三分位数分为3组：NPAR≤18.0组209例、18.0表1所示，不同NPAR水平组间比较，3种不同类型CHF患者的比例差异均无统计学意义(均为P>0.05)。与其他两组相比，NPAR水平最高分位数患者的体质指数、血红蛋白和白蛋白水平较低(均为PPPP
表1 不同NPAR水平CHF患者的基线特征比较
2.2
入院NPAR水平与患者临床结局的关系
3组不同NPAR水平CHF患者的全因死亡率见表2。结果显示，CHF患者90 d、1年和2年的全因死亡率分别为7.7%、19.6%和27.8%。并且随着入院NPAR水平升高，患者90 d、1年和2年的全因死亡率均明显增加(均为PKaplan-Meier生存曲线，3组不同NPAR水平CHF患者的90 d(Log-rank P＝0.007)、1年(Log-rank PLog-rankP图1所示。结果发现，NPAR≥21.2组患者的90 d、1年和2年的全因死亡率均显著高于其他两组，表明CHF患者的NPAR水平越高，临床预后越差。
表 2 不同 NPAR 水平 CHF 患者的全因死亡率比较[例(%)]
图 1 不同 NPAR 水平 CHF 患者的 Kaplan-Meier 生存曲线
2.3
入院NPAR水平对不同类型CHF患者全因死亡的影响
进一步采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型来探讨3种不同类型CHF患者的入院NPAR水平与全因死亡的关系。将患者年龄、性别、冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病、心房颤动、冠状动脉支架置入术及冠状动脉旁路移植术病史纳入回归模型后，发现高水平NPAR与HFpEF患者的90 d(HR＝1.15，95%CI：1.05～1.25，P＝0.003)、1年(HR＝1.08，95% CI：1.04～1.14，P＝0.004)和2年全因死亡(HR＝1.05，95%CI：1.01～1.10，P＝0.016)显著相关；还与HFmrEF患者的2年全因死亡显著相关(HR＝1.10，95%CI：1.02～1.18，P＝0.016)；但未见与HFrEF患者的预后相关，见表3。
表 3 入院 NPAR 水平与 3 种不同类型 CHF 患者全因死亡的关系
03 讨论
本研究发现，较高的入院NPAR水平与CHF患者的90 d、1年和2年全因死亡均显著相关。在对几个混杂因素进行调整后，入院NPAR水平被证实与HFpEF患者短期、长期以及HFmrEF患者长期的临床结局独立相关，可能为其预后的预测因子。据我们所知，本研究首次探讨了入院NPAR水平对不同类型CHF患者短期和长期预后的影响。
心力衰竭的发生发展持久而复杂。炎症反应是参与心力衰竭始末的机制之一。中性粒细胞，可协调炎症消退和参与宿主的防御机制[6]。在心脏损伤或感染的早期阶段，中性粒细胞作为关键的效应细胞，可以第一时间清除死亡心肌细胞碎片和病原生物。然而，如果短寿命的中性粒细胞停留或迁移时间过长，在心脏损伤或感染后，死亡的中性粒细胞就会将颗粒成分释放到细胞外环境中，造成炎症反应延长并会促进晚期心力衰竭形成[7]。此外，Tang等[8]研究发现，血管紧张素Ⅱ输注可以激活中性粒细胞的KLF2/NETosis信号通路，引发心肌微血栓形成，导致心肌缺氧和肥厚。急性心肌梗死后12 h内较高的中性粒细胞水平预示着CHF的发生，并与急性心肌梗死患者的不良预后显著相关[9-10]。Yang等[11]研究发现，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值是老年CHF合并心房颤动患者主要不良心血管事件的独立预测因素，与本研究的结论相似。白蛋白是衡量人体营养状况的指标。血清白蛋白还具有抗炎[12]、抗氧化[13]、抗凝和抗血小板聚集[14]的活性。低白蛋白血症在CHF中的患病率为20%～25%。研究表明，低白蛋白血症不仅是CHF的独立预测因子，更是重要的预后影响因素，这与其反映机体营养不良及参与炎症反应相关。一项对5 795名老年人随访9.6年的研究发现，新发心力衰竭与低白蛋白血症独立相关[15]。研究发现，在急性冠脉综合征患者中新发心力衰竭与低白蛋白血症显著相关[16]。Su等[17]的研究发现，低白蛋白水平与收缩期心力衰竭患者的不良结局有关。Bonilla-Palomas等[18]研究发现，在对急性收缩期和舒张期心力衰竭患者随访20个月后，调整C反应蛋白、体质指数、营养状况和肝功能后，低白蛋白血症仍是心力衰竭患者院内和长期死亡的一个强有力的预测因子。作为上述两个经典临床评价参数的结合，NPAR被证实是许多疾病临床结局的独立预测指标，如ST段抬高型心肌梗死、严重脓毒症和急性肾损伤[19-21]。此外，Yu等[22]研究发现，入院NPAR水平与心原性休克患者的院内、30 d和365 d死亡均独立相关。Hu等[23]研究发现，NPAR与包括急性和慢性在内的心力衰竭患者住院、30 d、90 d和365 d死亡独立相关。以上结果均与我们的研究结果相似。进一步分析入院NPAR水平与3种不同类型CHF患者预后的关系发现，入院NPAR水平升高与HFpEF患者的短期及长期不良预后相关，而与HFrEF患者的预后无关。这是第一次发现的结果，从病理生理学角度来看，它实际上是合理的。HFpEF的病理生理机制主要由微血管炎症引起，而HFrEF是由心肌细胞损失与神经激素失活等引起的[24]。此外，HFpEF在许多患者中还伴有全身性炎症性疾病，可导致冠状动脉内皮功能障碍、微血管稀疏和心脏纤维化[3]。HFpEF患者更多与炎症有关。因此，NPAR作为一种炎症标志物，对HFpEF患者临床预后的预测效果要优于HFrEF患者。本研究还发现，入院NPAR水平与HFmrEF患者的远期预后有关。此类患者短期预后的影响因素很多，炎症反应影响尚小，故NPAR未显示出对其短期预后的影响。随着HFmrEF患者病程进展，心肌细胞炎症反应变化逐渐显现，故NPAR对HFmrEF患者长期预后存在一定的预测价值。不过，本研究尚存在一些局限性。首先，单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚，尚需多中心研究证实；其次，仅对全因死亡这一终点事件分析，还需对心力衰竭再住院、心血管死亡等终点事件分析，以得出更可靠的NPAR水平对心力衰竭患者预后的影响；第三，尽管已尽最大努力使用多因素模型来控制偏差，但仍可能有混杂因素，所得结果尚需更大规模的研究验证。
综上所述，入院NPAR水平与CHF患者90 d、1年和2年全因死亡均独立相关。入院NPAR水平是HFpEF患者短期、长期以及HFmrEF患者长期的临床结局独立预测因子。早期评估NPAR有助于对CHF患者进行风险分层，早期识别出高风险患者，及早实施适当的治疗措施，以改善心力衰竭患者的临床预后。
来源：中国心血管杂志
