摘要：化疗引起的中性粒细胞减少（CIN）和伴随的粒细胞减少性发热（FN）可能影响乳腺癌患者的治疗效果，甚者可能危及生命。在正确评估CIN发生风险后，预防性使用G-CSF可以降低FN发生率，保障患者的治疗效果以及生活质量。
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粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
化疗引起的中性粒细胞减少（CIN）和伴随的粒细胞减少性发热（FN）可能影响乳腺癌患者的治疗效果，甚者可能危及生命。在正确评估CIN发生风险后，预防性使用G-CSF可以降低FN发生率，保障患者的治疗效果以及生活质量。
往期传送：
肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少（下）
据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023)》[1]
中性粒细胞减少患者治疗性使用G-CSF
G-CSF不良反应及处理原则
感染预防和治疗
学习笔记
1
中性粒细胞减少患者治疗性使用G-CSF[1]
已发生CIN并伴有发热的患者，推荐使用G-CSF进行治疗。
对于虽出现严重CIN但未伴发热的患者，治疗性使用G-CSF未显著降低住院率或感染率，不建议常规性地使用G-CSF进行治疗。
对于确诊为FN的患者，需要根据具体情况进行分类处理：
（1）对于本周期化疗后已预防性使用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-GSF）的患者，不建议额外补充重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）；
（2）对于未预防性使用 rhG-CSF 的患者，应进行全面的风险评估。如果患者存在并发感染的风险因素*，可考虑治疗性使用 rhG-CSF；但若未伴随并发感染风险，则不建议治疗性使用 rhG-CSF。
*主要感染风险因素：
脓毒血症；
患者年龄>65岁；
中性粒细胞绝对值（ANC）
中性粒细胞持续减少时间预计>10 d ；
合并有肺炎或其他感染疾病；
侵袭性的真菌感染；
住院期间伴发热；
既往曾发生过FN。
治疗性使用G-CSF的具体用法：
rhG-CSF 5μg/(kg·d)，皮下注射，治疗应持续至ANC恢复至正常或接近正常水平为止。在治疗性使用中，不建议使用PEG-rhG-GSF。
2
G-CSF不良反应及处理原则[1]
骨痛：
使用G-CSF治疗的患者中，有10%至30%可能会出现轻度至中度的骨痛。这种骨痛的发生机制主要与G-CSF刺激骨髓的造血活性有关。G-CSF通过促进骨髓内造血细胞的增殖和分化，导致骨髓腔内压力升高，从而引发骨痛[2]。
非甾体类抗炎药通常能够有效缓解骨痛症状，但其使用可能受到多种因素的限制，包括患者的合并症、不良反应、药物间相互作用以及药物与疾病的相互作用。因此，非甾体类抗炎药并不适用于所有接受G-CSF支持的化疗患者。此外，部分患者可能对非甾体类抗炎药治疗无效，仍然会出现骨痛。在这种情况下，可以考虑使用抗组胺类药物（如氯雷他定）作为替代方案*。需要注意的是，目前并不建议通过降低G-CSF剂量来缓解与其相关的骨痛症状。
*G-CSF刺激骨髓细胞释放组胺，而组胺通过激活H1受体引发炎症反应和疼痛感。氯雷他定通过阻断H1受体，抑制组胺的作用，从而减轻骨痛[3]。
过敏反应：包括皮肤、心血管系统或呼吸系统的过敏反应[4]。
脾脏破裂：
已有病例报道显示，使用G-CSF后可能引发脾脏破裂，且部分病例存在致死风险[4]。
脾脏破裂的发生多见于以下人群：潜在造血功能障碍患者、实体肿瘤患者以及健康的外周血造血干细胞供者。
目前，G-CSF诱导脾脏破裂的确切机制尚不明确，但可能与循环粒细胞和髓样前体细胞在脾脏内的异常积聚有关。因此，若患者出现腹痛（尤其是左上腹）、恶心呕吐或逐渐加重的贫血等临床症状，应高度警惕脾脏破裂的可能性，并及时采取相应的诊断和治疗措施。
肺不良反应：
常见于霍奇金淋巴瘤患者接受含博来霉素的化疗方案，尤其是ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪）。在每2周给予博来霉素后联合使用G-CSF治疗时，可能增加肺部不良反应的风险。
其他潜在不良反应：急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血、镰状细胞危象等。
3
感染预防和治疗[1]
严重并发症发生风险的分级如下：
低危患者：指预计严重中性粒细胞减少（ANC
高危患者：包括以下两类情况：预计严重中性粒细胞减少（ANC
目前的研究和临床实践表明，大多数因实体瘤接受常规化疗的患者通常被归类为低危患者。而成人血液系统恶性肿瘤患者以及接受造血干细胞移植的患者则被认为属于高危患者群体。
用于预测FN相关的内科并发症风险的量表：
表1. 癌症支持治疗多国协会（MASCC）风险指数[1]
MASCC总分低于21分的患者被判定为高危群体，其余患者则归类为低危群体。对于高危患者，建议入院接受静脉注射广谱抗生素治疗；而低危患者可根据具体情况选择入院或门诊治疗，其中部分患者可接受口服抗菌药物治疗。
表2. 稳定状态发热性中性粒细胞减少临床指数（CISNE）评分系统[1]
适用于评估发生FN但临床表现相对稳定（无器官衰竭、生命体征异常或严重感染）的肿瘤患者的严重并发症风险。患者根据CISNE评分被划分为低危（0分）、中危（1~2分）和高危（≥3分）三个预后等级。低、中危患者可选择在医院观察4至72小时，或进行门诊随访；高危患者建议进行住院治疗。
无FN患者抗感染的预防：
低危患者不推荐常规使用抗生素预防。
高危患者推荐使用针对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的预防性抗感染方案。
FN患者抗感染治疗：
（1）经验性抗生素治疗
对于所有伴有中性粒细胞减少性发热的患者（包括已接受预防性抗生素治疗的患者），应在完成血培养等必要检查后，于就诊的60分钟内立即启动经验性广谱抗生素治疗。
（2）低危患者
低危患者可在短期观察或住院后，转为门诊口服抗生素治疗。
推荐的经验性口服抗生素方案为：氟喹诺酮类药物联合β-内酰胺类药物。
对于粒细胞缺乏超过7天且伴有高危因素的患者，建议预防性使用抗真菌药物。
对于已经接受氟喹诺酮类的抗生素预防的患者，不应再接受氟喹诺酮类为初始经验性抗生素治疗，而应采用推荐用于高风险患者的一种静脉治疗方案，确保获得充分的抗铜绿假单胞菌活性。
（3）高危患者
高危患者一旦出现发热，需长期住院并接受静脉抗生素治疗。
推荐的经验性单药治疗方案为：广谱抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类药物。
（4）复杂感染情况
对于疑似中心静脉导管相关感染、皮肤或软组织感染、肺炎或血流动力学不稳定的患者，应在经验性治疗中加入针对革兰阳性菌的抗感染药物。
若患者伴有复杂表现（如低血压、中心静脉导管相关感染、皮肤或软组织感染、肺炎等），需进一步扩大抗菌谱，以覆盖可能的致病菌，包括耐药性革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌及真菌。
参考文献：
[1] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,冯继锋,石远凯,沈波.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583
[2] Cesaro, S., et al. "The use of cytokine-stimulated healthy donors in allogeneic stem cell transplantation.." Haematologica 2002.
[3] Moore DC, Pellegrino AE. Pegfilgrastim-Induced Bone Pain: A Review on Incidence, Risk Factors, and Evidence-Based Management. Ann Pharmacother. 2017;51(9):797-803. doi:10.1177/1060028017706373
[4] Bumbăcea RS, Udrea MR, Ali S, Bojincă VC. Balancing Benefits and Risks: A Literature Review on Hypersensitivity Reactions to Human G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor). International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(9):4807. https://doi.org/10.3390/ijms25094807
[5] Anahat Kaur, Shuai Wang, Apoorva Jayarangaiah, Mariuxi Malone, Arlene Yu, Abhishek Kumar; Real World Risk of Splenic Rupture with G-CSF/GM-CSF Therapy: A Pharmacovigilance Assessment Using FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Database. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 32–33. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2020-139086
编辑：KIKI
审校：Uni
排版：KIKI
执行：Uni
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来源：畅椰子君空
