摘要：方法：本系统综述和荟萃分析检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库中截至2022年5月31日发表的、报告50岁及以上细胞学检查正常的女性HPV感染率的定量研究（横断面研究、纵向研究、病例对照研究和随机对照试验）。采用改良的纽卡斯尔-

50岁及以上细胞学正常的女性宫颈人乳头瘤病毒的全球流行情况：系统评价和荟萃分析

背景： 鉴于老年女性中人乳头瘤病毒 (HPV) 的最新经验数据匮乏，我们旨在估计全球 50 岁及以上细胞学检查正常的女性中 HPV 的流行率。

方法： 本系统综述和荟萃分析检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库中截至2022年5月31日发表的、报告50岁及以上细胞学检查正常的女性HPV感染率的定量研究（横断面研究、纵向研究、病例对照研究和随机对照试验）。采用改良的纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险。采用随机效应模型估算了任何HPV和高危(HR)HPV的汇总感染率和95%置信区间(CI)。采用分层荟萃分析和多元荟萃回归模型评估了地域差异。采用混合效应模型估算了按5岁年龄组和基因型划分的感染率。研究方案已在PROSPERO注册（CRD42021241365）。

结果： 在9099篇已检索到的文献中，132篇被纳入定性综合分析。91篇（68.9%）研究被认为具有低偏倚风险，41篇（31.1%）研究被认为具有高偏倚风险。我们根据73项研究（共41745名女性）估算出全球汇总的任何HPV感染率为11.70%（95% CI 9.68-13.87），根据102项研究（共437228名女性）估算出高危型HPV感染率为6.45%（5.45-7.53）。汇总患病率因地理区域而异，西非（任何 HPV：32.26% [4.53-70.22]；HR-HPV：16.20% [0.70-45.95]）和中美洲（任何 HPV：24.50% [9.97-42.93]；HR-HPV：13.52% [9.48-18.14]）的估计值最高，西欧（任何 HPV：5.98% [3.08-9.77]；HR-HPV：4.09% [2.37-6.25]）和西亚（仅 HR-HPV：3.27% [0.00-20.91]）的估计值最低。全球范围内，任何HPV的患病率普遍随年龄增长而下降，从50-54岁时的10.74% (5.84-18.95) 降至75岁后的3.56% (2.33-5.40)。HR-HPV患病率从50-54岁时的6.04% (4.33-8.38) 降至60-64岁时的4.61% (3.25-6.51)，随后又升至65-69岁时的6.33% (4.03-9.79)，75岁后降至5.28% (2.83-9.63)。HPV 16型（1.17% [0.67-2.03]）和53型（0.90% [0.43-1.90]）是全球最常见的类型。

解读： 全球范围内，50岁及以上细胞学检查正常的女性中HPV的患病率存在差异，且与宫颈癌负担密切相关。应开展关于老年女性HPV持续性、进展以及HPV检测成本效益的研究，以充分指导未来的宫颈癌筛查政策。

情境研究

本研究之前的证据

在一些国家，尤其是在欧洲和北美，有报道称老年女性（> 65 岁）的宫颈癌发病率出现了第二个高峰，通常超出了建议的筛查范围。此外，老年女性的宫颈癌死亡率高于年轻女性，而且她们往往低估了自己的宫颈癌风险。我们在 PubMed 上进行了搜索，查找从 1990 年 1 月 1 日到 2020 年 4 月 3 日发表的所有关于老年女性人乳头瘤病毒 (HPV) 的综述、系统综述和荟萃分析，搜索条件是使用“HPV”和“女性”等简单搜索词。先前的荟萃分析显示，在多个地理区域，HPV 流行的第二个高峰出现在 45 岁左右，并且结合 HPV 信息中心 2023 年的报告，包含了截至 2015 年发表的研究；然而，目前还没有最新的估计数据，特别是针对 50 岁以上女性的数据。

本研究的附加价值

据我们所知，这是迄今为止针对全球约50万名50岁及以上、细胞学检查正常的女性（该年龄段的研究尚不足）进行的最大规模的荟萃分析。我们估计，全球任何类型HPV的汇总患病率为11.70%，高危HPV的患病率为6.45%，这表明HPV在细胞学检查正常的老年女性中负担沉重。此外，我们还列出了患病率的地理差异、患病率估值最高和最低的地区，并确定了在细胞学检查正常的老年女性中最普遍的HPV类型。

所有现有证据的含义

需要更多明确针对老年女性的研究，进一步调查全球及特定地区（例如非洲）的HPV负担，以及HPV持续感染和复发的模式，从而更好地了解癌症风险以及在资源丰富和资源匮乏地区老年女性中进行HPV检测的成本效益。此类研究将提供关于老年女性HPV感染的更详细数据，并可能为未来的筛查建议提供参考。

介绍

宫颈癌是全球女性第四大癌症，2022 年年龄标准化发病率为每 100,000 人 14.1 例，其中非洲的发病率最高，西亚的发病率最低。几乎所有宫颈癌病例都归因于12-15种高危 (HR) 人乳头瘤病毒 (HPV)，高危性行为、吸烟和免疫缺陷等因素会增加 HPV 暴露或持续感染的风险。2020年，世卫组织启动了全球消除宫颈癌战略。该战略概述了到 2030 年要实现的三个目标：90% 的 15 岁以下女孩完成 HPV 疫苗接种疗程，70% 的 45 岁以下女性接受两次 HPV 检测，90% 的宫颈病变或癌症患者得到充分治疗。

通常建议 25 岁左右的女性进行宫颈癌筛查，高收入国家建议筛查年龄为 65-70 岁，低收入国家建议筛查年龄为 49 岁。细胞学检查是全世界的主要筛查方法，过去十年来，许多高收入国家都建议进行基于 HPV 的筛查。低收入国家主要使用醋酸目视检查。宫颈癌筛查降低了高收入国家的宫颈癌发病率；然而，在一些高收入和低收入国家，发病率停滞或上升，超过建议筛查年龄的女性发病率达到峰值。经子宫切除术治疗后，老年女性的宫颈癌发病率更高。老年女性患宫颈癌的风险可能会增加，因为病毒持续存在的时间更长、免疫系统下降导致病毒重新激活或新的病毒感染；然而，HPV 感染和持续存在的模式仍不清楚。据报道，老年女性的宫颈癌感知风险低于年轻女性。此外，老年女性的宫颈癌死亡率更高，1预计未来二十年各年龄段的宫颈癌死亡率都将上升，尤其是在宫颈癌筛查和 HPV 疫苗接种有限的地区，例如非洲、南美洲和中美洲。

鉴于全球人口老龄化，了解老年女性的HPV负担至关重要。先前的荟萃分析报告显示，HPV患病率在世界多个地区首次达到高峰，在34岁以下女性中出现，在45岁以上且细胞学检查正常的女性中出现第二次高峰。这些综述和2023年HPV信息中心的报告13涵盖了截至2015年的研究，目前尚未更新针对老年女性的HPV研究。

因此，我们的目的是估计全球范围内 50 岁及以上细胞学检查正常的女性中 HPV 的患病率。

讨论

我们基于 132 项研究进行了系统文献回顾和荟萃分析，全面概述了 50 岁及以上细胞学检查正常的女性中 HPV 的患病率。我们估计，在来自 73 项和 102 项研究的 41 745 名和 437 228 名女性中，任何类型 HPV 的患病率为 11.70%，HR-HPV 的患病率为 6.45%。在世界范围内，任何类型 HPV 和 HR-HPV 的患病率通常在 55 岁后下降，在 65-74 岁左右略有上升，然后再次下降。患病率因地理区域而异，西非和中美洲的患病率估计最高，西欧最低。西亚和南亚、波利尼西亚和北非的 HR-HPV 患病率与西欧相似。HPV 16 型和 53 型是世界范围内最常见的；然而，它们的分布因地域而异。

估计 50 岁及以上女性的任何 HPV 患病率为 11.70% (95% CI 9.68–13.87)，与之前报告的全球细胞学检查正常的各年龄段女性的 HPV 患病率为 11.7% 一致。之前的荟萃分析报告称，55-64 岁女性的患病率为 10%，65 岁及以上女性的患病率为 9.7%，54 岁以下女性的患病率通常更高（范围 10.9–19.2%）。我们发现 64 岁以下女性的任何 HPV 患病率也相似，约为 9-10%。此后，全球患病率普遍下降，70-74 岁时略有上升，但不确定性很高。 HR-HPV 患病率从 50-54 岁时的 6% 左右下降到 55 岁以后的 5% 左右，65-69 岁时略有上升。HPV 信息中心报告称，在 55 岁及以上且细胞学检查正常的女性中，全球任何 HPV 患病率约为 6%，与我们的 HR-HPV 估计值相似，但与任何 HPV 估计值不同。研究纳入时间范围、年龄分类、汇总方法和 HPV 方法的差异可以解释这些差异。与之前的报告一样，我们发现年龄别患病率存在地域差异，我们的数据主要来自欧洲和美洲，可能无法完全代表全球患病率。70 岁及以上女性的数据缺乏，尤其是在任何 HPV 分析中，可能也影响了我们对这些年龄组估计值的准确性。

我们对患病率地理差异的发现通常与 HPV 相关宫颈癌的总体负担相一致，撒哈拉以南非洲和中美洲及南美洲的发病率最高，北非、亚洲部分地区、西欧和北美的发病率最低。然而，我们估计南亚的患病率低于预期——这一发现与之前的观察结果一致。在我们的研究中，这可以归因于巴基斯坦的患病率特别低，以及多项研究仅关注 HPV 16 型和 18 型。

西非和中美洲的发病率最高，且存在较高的不确定性。发病率上升的原因可能是艾滋病毒感染率上升（尤其是在撒哈拉以南非洲地区）、其他性传播感染、性伴侣数量、避孕套使用频率低以及伴侣的性行为。相比之下，北非由于宗教习俗被认为更为保守。然而，我们关于北非的数据来自阿尔及利亚的一项研究，该研究报告称任何HPV感染率为6.2%，高危HPV感染率为2.7%。先前的荟萃分析显示，阿尔及利亚的总体感染率为5-9%，埃及和摩洛哥的感染率更高。

老年女性中最常见的 10 种 HPV 类型是 16、53、66、56、52、18、33、58、68 和 31。之前的评论将 HPV 类型 16、18、31、58 和 52 列为全世界所有年龄段细胞学正常的女性中最常见的类型。HPV 类型 16在老年女性中仍然占主导地位，但 31 型感染较少见。感染 53、66 和 56 型比 HPV 类型 18 型更常见。HPV类型 53 和 66 被认为可能致癌，而所有其他提到的类型都是 HR-HPV。由于缺乏针对老年女性、基因分型和癌前风险的研究，因此很难理解上述类型的重要性及其相应的临床意义。尽管 HPV 53 型和 66 型引发的癌症非常罕见，但在针对老年女性的纵向研究中，同时检测这些类型和 HR-HPV，可以增强对她们癌症进展风险及其与其他基因型相互作用的了解，因为与 HPV 16 型和18型相关的癌症发病率会随着年龄增长而下降。

HPV基因型分布存在地域差异，北美洲以HPV 16和52型为主，中美洲和南美洲以HPV 16和33型为主。在亚洲，52型和53型占主导地位；在欧洲，HPV 16、53和31型占主导地位。一项非洲研究报告称，HPV 56型和52型最为常见。这些差异可能并不一定反映HPV的真实型别分布，但可能受到HPV检测方法的影响。北美研究主要使用线性阵列（罗氏分子诊断公司，美国加利福尼亚州普莱森顿）和 BD Onclarity（碧迪生命科学公司，美国马里兰州斯帕克斯）基因分型检测，而欧洲研究则使用了多种 PCR 检测，包括 GP5+/6+、Cobas 4800（罗氏分子诊断公司，美国加利福尼亚州普莱森顿）和 CLART HPV2（Genomica SAU，西班牙马德里）。虽然这些检测都经过验证，但它们针对的 HPV 类型不同。BD Onclarity 和 Cobas 4800 无法检测 HPV 53，这可能低估了其在美洲和欧洲的流行率。相反，线性阵列可能高估了 52 型和 53 型，而漏掉了 58 型和 59型。

尽管存在地域差异，但我们的研究结果强调了未接种 HPV 疫苗的老年女性的 HPV 负担沉重。这一发现可以归因于生物、行为和历史因素的结合。与年龄相关的免疫力下降可能导致重新发现先前获得的 HPV 感染，尽管新的性关系会增加接触风险，但老年人中 HPV 重新激活的可能性似乎比新感染的可能性更大。20 世纪60年代至 80 年代高收入国家发生的性革命，其特点是性行为更加自由，这可能促进了受影响人群中 HPV 的传播。然而，这些地区存在强有力的筛查计划或可能普遍较好的健康状况，可以解释其相对较低的 HPV 患病率。然而， 2022年的一项审查发现，全球约 67% 的女性在 50 岁之前没有接受过筛查。鉴于 HPV 负担和持续感染的可能性，这些发现强调需要考虑在老年群体中继续进行筛查。

我们的荟萃分析是迄今为止规模最大的一项研究，分析了59个国家/地区50岁及以上女性的HPV患病率，涵盖约4.2万名女性的任意HPV感染率估计值和50万名女性的HR-HPV感染率估计值。然而，我们可能低估了全球患病率，主要代表了HPV患病率较低的北美、欧洲和亚洲女性。此外，由于研究数量不足，在非洲和大洋洲的荟萃回归分析中无法充分探究亚区域差异。我们的年龄组和基因型分析有限，尤其是针对非洲、大洋洲和70岁及以上女性。虽然地理差异可以解释我们研究结果中的部分异质性，但数据匮乏排除了对种族、社会经济地位和生活习惯等其他因素的分析。未发现重大出版偏倚，但少数样本量较小且任意HPV患病率高于平均水平的研究可能略微夸大了我们的估计值。此外，细胞学检查对老年女性的有效性降低可能导致假阴性，从而可能夸大我们的估计值。病例对照研究参与者的任何HPV感染率均高于从普通人群中招募的参与者，这可能受到样本量较小和潜在选择偏倚的影响。尽管进行了广泛检索和手工检索，但我们可能并未检索到所有在分层分析中纳入老年女性的研究。虽然我们未能从检索中检索到34项研究，但纳入的较大样本量确保了结果的稳健性。

仅有少数研究专门针对老年女性。为了制定循证筛查指南，需要开展纳入具有代表性的老年女性样本的研究，以评估HPV的负担、持续性、清除率和再感染率以及癌前风险。在这些情况下进行基因分型可能有助于全面分析HPV类型及其对老年女性癌前和癌症的贡献。应评估不同环境下老年女性HPV检测的成本效益。

鉴于老年女性宫颈癌死亡率高，我们的研究结果强调有必要评估她们持续的HPV筛查和预防工作。HPV患病率的地域差异应为各国具体的筛查决策提供参考，但仍需开展更多研究，尤其是在非洲和大洋洲。进一步研究老年女性的HPV动态变化对于制定更有效的干预措施至关重要。要实现世界卫生组织消除宫颈癌的目标，需要制定针对老年女性的包容性策略，而这在筛查政策中往往被忽视。

Global prevalence of cervical human papillomavirus in women aged 50 years and older with normal cytology: a systematic review and meta-analysis - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号