摘要：随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出
转自：新康界
随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出应对挑战。
第一季度才刚刚过去，便有数款重磅药物专利宣告到期，或（经协议延长后）迎来首款仿制药上市，市场盘直面分食与冲击。以安进的地舒单抗Prolia和Xgeva为例，其主要专利于2月到期，山德士（Sandoz）于2024年获批的生物类似药Jubbonti和Wyost计划在5月31日正式在美上市。而强生的重磅产品Stelara（乌司奴单抗），经与多家药企达成和解协议延长至不晚于2025年1月1日，随后安进的Wezlana便可推进在美上市事宜。
图1 2025-2029年大型制药公司因专利悬崖导致的销售损失图
悄然逼近的专利悬崖，背后是分秒必争的市场攻防，跃跃欲试的多种替代产品，无疑将对原研药企营收和市场份额造成强烈冲击。对于近在咫尺的专利悬崖的妥当应对，将对各大药企的未来发展产生至关重要的影响。可以预见，在多款全球销冠先后迎来专利到期的短短数年内，市场格局或将迎来变革性重塑。
默沙东：全球药王专利悬崖在即
表1 默沙东近5年内专利到期的主要药物
默沙东或许是对即将到来的专利悬崖危机感到最为恐慌的药企之一了。多款面临专利悬崖的产品中，最受关注的莫过于2028年迎来核心专利到期的药王“K药”，即其抗肿瘤药物Keytruda（帕博利珠单抗）。
作为PD - 1 抑制剂，Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性结合并抑制 PD-1 受体，从而增强人体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。自2014年首次获批以来，已在全球范围内获批用于治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。
2024年，Keytruda创下了294.8亿美元的惊人销售额，稳坐“药王”交椅。可以想见，面对专利悬崖，除减少本身对单一产品的依赖外，默沙东也在尽其所能地保护自家销冠，从开拓新机制和新适应症、开发皮下注射等新剂型，再到探索组合疗法和个性化治疗，专利悬崖的几项主要应对策略都在一一布局推进。
开发联合疗法方面，默沙东可谓十分积极。例如与Modena合作，开发与商业化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，与K药联用，作为治疗高风险黑色素癌患者的辅助疗法。此前，该司引进科伦药业两种ADC药物的海外权益，同样也是为了与K药开发联合疗法。连肿瘤电场疗法，该药也有所涉猎。早在2020年，默沙东就与Novocure达成合作，共同开展肿瘤电场联合K药用于非小细胞肺癌治疗的临床研究。
此外，开发新剂型也是其侧重手段之一。去年11月，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞癌关键性三期试验的结果，显示疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。目前已提交上市申请，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。对于K药来说，这不仅有助提升销售额，也有可能带来专利期的延长。
当前，该司已为其申请了数百项专利，其中多数涉及新适应症和新剂型，而非化合物本身。通过构建“专利丛林”，理论上可将其专利保护期延长至2036年。
而Gardasil/Gardasil9，也就是大家常说的九价HPV疫苗也即将迎来专利到期问题。作为当今全球最畅销的疫苗之一，Gardasil仅有默沙东的原研药在销售，受产能限制等原因，经常供不应求。2024年，该疫苗销售额达85.8亿美元。尽管专利保护期未到，广阔市场下，万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物等多家国内企业早已行动布局，多款九价HPV疫苗已经进入三期临床试验。业内预计，国产九价HPV疫苗预计最快在2025年获批上市。
BMS：支柱性资产面临仿制挑战
表2 BMS近5年内专利到期的主要药物
Eliquis（阿哌沙班）是BMS与辉瑞合作开发的口服抗凝血药物。2024年创下了高达133.3亿美元的销售额，较2023年同比上涨9%，位居全球第四，扛起业绩大旗。作为一款FXa抑制剂，Eliquis通过选择性地抑制凝血因子Xa，减少凝血酶的生成，从而发挥抗凝血作用。这种作用机制使其成为一种有效的抗凝血治疗选择，广泛应用于心血管疾病领域。
为维护其专利，仅2017年一年，BMS和辉瑞就联合向25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。此外，二者还与部分仿制药商达成和解协议，将仿制药的上市时间推迟到2027年或更晚。同时，两家药企还采取了专利布局策略，包括申请新的专利和延长现有专利的保护期。例如，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。此外，BMS和辉瑞还通过开发新剂型和新适应症来延长其市场独占权。
而“OK大战”多年，同为PD-1抑制剂的O药，则与K药一样，将在2028年迎来专利保护结束。O药，即Opdivo（纳武利尤单抗），可以说是BMS最突出的资产，主要用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将Opdivo的专利保护期延长至2028年。值得一提的是，作为全球首个PD-1抑制剂，O药自2018年被K药反超并压制多年后，终于在皮下剂型的推进上领先一步，早于K药获得了FDA批准。Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。
Revlimid则是一款免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。其核心专利在2019年过期，剩余大部分专利保护则于2022年结束，但2024年仍然为BMS创下了57.7亿美元的销售额，市场表现依旧可圈可点。为了延长Revlimid的市场独占权，BMS通过与多家仿制药商达成和解协议，允许其在特定时间销售有限数量的仿制药，从而延长专利保护期至2025-2026年。
面对即将到来专利悬崖及随后的销售额下降预期，BMS选择通过削减成本来度过难关。2024年4月，该司启动了重组计划，裁员超过2千人，以期到2025年节省高达15亿美元。在2024 年全年业务报告中，该司又增加了20亿美元的削减成本的目标，预期于2027年实现。
强生：近两年销冠先后受到冲击
表3 强生近5年内专利到期的主要药物
自身免疫性疾病药物Stelara（乌司奴单抗）是强生2023年的销冠，主要用于治疗银屑病和克罗恩病。该药是一种人源化单克隆抗体，可同时靶向白细胞介素 12（IL-12）和白细胞介素 23（IL-23）。这两种细胞因子在多种免疫介导性疾病中发挥重要作用，通过精准调节免疫系统，Stelara可有效减轻炎症反应。其专利于2023年9月到期，但经与生物类似药制药商达成协议，强生将首款仿制药的上市时间推迟到了今年。
接下来受到影响的重磅产品则是该司2024年的销冠——Darzalex（达雷妥尤单抗）。这是一种靶向CD38的单克隆抗体，主要用于治疗多发性骨髓瘤，包括新诊断、复发和难治性多发性骨髓瘤患者。此外，其皮下注射剂型Darzalex Faspro还可用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的蛋白，Darzalex通过与CD38结合，诱导肿瘤细胞死亡，从而实现疾病缓解。2023年该药全球销售额超过97亿美元，后续则持续强势上涨，2024年首次突破百亿大关达到116.70亿美元，同比上涨19.8%。
面对两大重磅选手的专利到期问题，强生也早早未雨绸缪，通过开发替代疗法等措施、削减开支和开展业务重组，从各方面以来缓解冲击，同时通过在肿瘤、感染、心血管等多个领域的多元化布局，力压下一个百亿美元大单品。
诺华：销售冠亚相继失去专利保护
表4 诺华近5年内专利到期的主要药物
Entresto（诺欣妥）是一种口服组合药物，由两种降压药沙库巴曲和缬沙坦组成，用于治疗慢性（长期）心力衰竭的成人患者，以帮助降低死亡和住院的风险。其中，沙库巴曲通过阻断中性肽链内切酶（neprilysin）起作用，增加体内有益肽的水平，这些肽可以放松血管并促进钠和水排泄到尿液中，从而降低血压。缬沙坦则起到阻断血管紧张素II的作用，使血管舒张，降低血压。该药是首个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法，包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）和射血分数降低的心力衰竭患者（HFpEF）。2024年，Entresto销售额达78.22亿美元，较前一年同比上涨31%，稳坐第一宝座。
据FDA记录显示，近十几家制药公司已获得其Entresto仿制药的FDA批准，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN等。对于这个问题，诺华则一直在积极保护Entresto，对包括Torrent等在内的多家仿制药制造商提起诉讼，并已促成与多家仿制药申请方的多项保密和解协议，同时也不时有一些法律进展倾向于潜在的仿制药竞争者。
Cosentyx（苏金单抗）是一种全人源IgG1单克隆抗体，也是全球首款靶向IL-17A的重磅药物，通过皮下注射给药，主要用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）。IL-17A在斑块性银屑病、PsA和AS的病理发生中发挥了重要作用，通过特异性地抑制IL-17A细胞因子，Cosentyx能够有效缓解疾病症状。2024年，Cosentyx销售额达61.41亿美元，较前一年同比上涨25%，位列诺华销量贡献第二。
除拓展Cosentyx的适应症外，诺华还通过优化产品特性，致力保护其市场地位。该司推出了患者可自行给药的注射笔，并递交了保护抗体液体制剂的专利申请，对应于注射笔和预充式注射器的抗体制剂。
辉瑞：多款重磅产品接连到期
表5 辉瑞近5年内专利到期的主要药物
Prevnar 13即13价肺炎球菌结合疫苗，可预防13种细菌菌株引起的肺炎、脑膜炎等感染。多年来，辉瑞凭借该药引领肺炎球菌疫苗市场，自2010年上市以来，一直是全球最畅销的疫苗之一，在全球范围内（特别是在婴儿和老年人群体中）广泛接种，为辉瑞带来了巨大的利润。
为应对专利到期，辉瑞不断拓展Prevnar（沛儿）系列产品的市场。2021年6月，Prevnar20在美国获批上市，用于≥18岁人群的接种，进一步扩大了预防面。此外，该司还加大了在研发方面的投入，2023年获得了7项FDA批准，并通过收购Seagen来加强其肿瘤产品组合，以弥补Prevnar13专利到期导致的损失。
Ibrance（帕博西尼）则是一种口服CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4和CDK6的活性，阻断肿瘤细胞周期的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。自2015年2月获FDA批准上市后，迅速成为乳腺癌治疗领域的重要药物，2024年其销售额达43.67亿元，是辉瑞在肿瘤领域的重要收入来源之一。
针对Ibrance专利到期的问题，辉瑞一方面继续拓展其在肿瘤领域的研发管线，通过并购和合作等方式加强产品组合，另一方面积极寻求与其他药物的联合治疗方案，如与罗氏的PI3Kα抑制剂inavolisib联用，以延长产品的生命周期和市场竞争力。
结语
未来5年，制药行业将迎来新一轮专利到期浪潮，各家药企巨头都将有多款重磅药物即将丧失市场独占权，面临来自大量仿制药和生物类似药的激烈竞争。面对迅速逼近的专利悬崖，各大药企力争以最大限度地维护自家销冠的市场地位，常见应对策略主要包括拓展核心分子的新适应症、探索与其他药品的联用等。同时，企业也会通过资产并购、延长市场独占/延缓仿制药进入市场以及减少开支等措施，以期平稳度过销售额预期显著下降的挑战性阶段。
参考文献：
制药在线2025专利悬崖，制药巨头能否“舍财渡劫”？
中国医药创新促进会专利到期后MNC也被重创
https://www.phirda.com/artilce_38264.html?module=trackingCodeGenerator
各家公司官网财报
来源：新浪财经
