摘要：2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2025）上，多项结直肠癌研究成果发布，为该疾病的诊疗带来了新的思路与方向。中山大学附属第六医院张剑威教授在2025 POST-ASCO GI暨第二届肿瘤基础与转化研究论坛上对这些研究进行了深入解读，

2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2025）上，多项结直肠癌研究成果发布，为该疾病的诊疗带来了新的思路与方向。中山大学附属第六医院张剑威教授在2025 POST-ASCO GI暨第二届肿瘤基础与转化研究论坛上对这些研究进行了深入解读，涵盖局部进展期肠癌围手术期治疗以及转移性结直肠癌治疗两大方面。

专家简介

张剑威 教授

一、局部进展期肠癌围手术期治疗

（一）RESET-C研究——单周期新辅助免疫治疗的探索

图1. RESET-C研究中针对局限性dMMR结肠癌患者的治疗研究流程图

RESET-C研究是一项由研究者发起，旨在探索帕博利珠单抗单周期新辅助治疗dMMRⅠ~Ⅲ期结肠癌疗效的Ⅱ期研究。患者接受4 mg/kg（最大400 mg）帕博利珠单抗治疗，3~5周后进行肿瘤重新分期、手术及后续随访（图1），主要终点为病理完全缓解（pCR）率。

研究共纳入85例患者（表1），在安全性方面，8%的患者出现3级不良事件，4%出现免疫相关3级不良事件（2例肝炎、1例结肠炎），未出现4~5级免疫相关不良事件。手术并发症发生率为37%，其中8例为Clavien-Dindo 3a级及以上，2例术后死亡（均超80岁）。疗效上，Ⅰ~Ⅱ期患者pCR率达61%，Ⅲ期患者为33%。截至2024年12月，1年随访时无复发。

该研究表明单周期新辅助帕博利珠单抗治疗局部dMMR结肠癌有效且安全，免疫治疗疗效与肿瘤分期相关，Ⅰ~Ⅱ期患者，单周期的免疫治疗pCR率也较高，对于Ⅲ期患者，可考虑延长治疗时间。

表1. 患者基线特征

（二）BESPOKE研究——ctDNA检测助力术后监测与治疗决策

图2. BESPOKE CRC研究方案

BESPOKE研究是一项多中心、前瞻性、观察性研究，旨在评估肿瘤知情的个性化ctDNA检测对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的影响。患者在术前、术后进行血液样本采集及相关检测，依据ctDNA状态决定辅助治疗方案并进行长期随访（图2）。

研究共纳入1166例患者，结果显示，术后ctDNA阳性与无病生存期（DFS）显著相关，无论是Ⅱ期还是Ⅲ期患者，ctDNA阳性者DFS均明显低于阴性者（Ⅱ期：HR=11.23，95%CI：6.43~19.62；Ⅲ期：HR=8.33，95%CI：5.89~11.78，图3）。首次随访监测点ctDNA阳性也与预后不良相关（HR=20.63，95%CI：14.37~29.61）。

此外，MRD阳性患者接受辅助化疗可改善生存，但2年DFS仅40%；MRD阴性患者，辅助化疗与否对DFS无明显影响，2年DFS均在90%左右。

这一研究提示MRD的预后意义已非常明确。未来MRD检测可指导精准选择辅助化疗人群，避免过度治疗，监测随访及早发现复发高风险人群。对于MRD的检测技术，MRD的判读标准等仍有待统一共识。

图3. 不同ctDNA状态的结直肠癌患者接受辅助化疗（ACT）与未接受辅助化疗的DFS情况

（三）ALTAIR研究——MRD阳性患者的治疗新策略

图4. ALTAIR研究设计

ALTAIR研究是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，属于CIRCULATE-Japan研究的一部分，旨在探讨在根治性切除术后ctDNA阳性的结直肠癌患者中，使用曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）作为预防性治疗的临床意义。研究纳入临床分期Ⅱ-Ⅳ期、可完全手术切除的结直肠癌患者，在完成标准围手术期治疗后，ctDNA检测仍为阳性的患者，随机分为FTD/TPI组和安慰剂组，进行ctDNA和CT影像监测（图4）。

研究共纳入243例患者，两组基线特征均衡。结果显示，FTD/TPI组在无病生存期（DFS）上数值有改善，但未达统计学意义（HR=0.79，95%CI：0.60~1.05；P=0.107）。不过，在Ⅳ期患者中，FTD/TPI组DFS有显著临床意义（HR=0.53，95%CI：0.32~0.87；P=0.012）。FTD/TPI组3级及以上不良事件发生率为73.0%，安慰剂组为3.3%（图5）。该研究表明，Ⅳ期达NED的结直肠癌患者，辅助治疗结束后，MRD出现阳性的患者，提前采用TFD/TPI干预，改善了患者的DFS，为这部分MRD阳性结直肠癌患者的治疗提供了新的参考，但在治疗方案优化等方面还有待进一步研究。

图5. ALTAIR试验中原发性人群和Ⅳ期患者的DFS分析以及不良事件情况

二、转移性结直肠癌治疗

（一）CheckMate 8HW研究——双免联合治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

图6. CheckMate 8HW研究设计

CheckMate 8HW是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究，比较纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）与NIVO单药治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）等（图6）。

共707例患者入组，两组基线特征相似。经中心复核MMR/MSI状态后，两组有16%和19%的患者为pMMR或MSS。结果显示，在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线治疗中，双免NIVO+IPI与NIVO单药相比， PFS获益具有统计学意义和临床意义（中位PFS：54.1个月 vs. 18.4个月；HR=0.64，95%CI：0.52~0.79，图7），且在各亚组中均观察到一致的PFS获益。在客观缓解率（ORR）方面，NIVO+IPI组也显著优于NIVO单药组（71% vs. 58%；P=0.0011）。

此外，两组均观察到生活质量（HRQoL）改善，NIVO+IPI组在21周时达到有意义变化的预设阈值。该研究确立了NIVO+IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者新的标准治疗方案。

图7. PFS的分析

（二）BREAKWATER研究——BRAF V600E突变转移性结直肠癌的一线治疗突破

图8. BREAKWATER研究设计

BREAKWATER研究是一项开放标签、多中心、Ⅲ期研究，评估康奈非尼+西妥昔单抗（EC）联合mFOLFOX6方案对比标准治疗（SOC）一线治疗BRAF V600E突变mCRC的疗效。研究主要终点为BICR评估的PFS和ORR（图8）。

研究共纳入637例患者，其中236例接受EC+mFOLFOX6治疗，243例接受SOC治疗。结果显示，EC+mFOLFOX6组在ORR方面具有统计学显著和临床意义的获益（60.9% vs. 40.0%；OR=2.443，95%CI：1.403~4.253；P=0.0008）。在OS方面，虽然未达到预设的统计学意义，但有改善趋势（HR=0.47，95%CI：0.318~0.691；P=0.0000454，图9）。

该研究支持EC+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变型mCRC患者的新一线标准治疗方案，并为FDA加速批准该方案用于一线治疗奠定了基础。

图9. OS中期分析结果

三、研究总结与展望

上述研究在结直肠癌诊疗方面取得了显著进展。在局部进展期肠癌围手术期治疗中，新辅助免疫治疗展现出一定疗效，但仍需优化治疗方案和选择合适的治疗人群；ctDNA检测为术后监测和治疗决策提供了重要依据，但相关标准和技术有待完善。转移性结直肠癌治疗中，针对不同分子亚型的靶向和免疫治疗方案不断涌现，显著改善了患者预后。未来，结直肠癌诊疗将朝着更加精准化、个体化的方向发展，进一步探索分子标志物指导下的治疗策略、优化联合治疗方案以及开发新的治疗靶点和药物，有望为患者带来更多生存获益。

参考文献

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来源：肿瘤瞭望消化时讯