摘要：近日，“柯”学建议女孩子囤甜品，瑞士卷如何分等问题登上热搜，但是小编想说虽说甜品是不少女生的最爱，但是要谨记不能吃太多！已有多项研究显示，结直肠癌的发生发展与高脂饮食密切相关。而高脂饮食是指摄入较多高脂肪食物的饮食方式，糕点、甜点等就包含在内。

编者按：近日，“柯”学建议女孩子囤甜品，瑞士卷如何分等问题登上热搜，但是小编想说虽说甜品是不少女生的最爱，但是要谨记不能吃太多！已有多项研究显示，结直肠癌的发生发展与高脂饮食密切相关。而高脂饮食是指摄入较多高脂肪食物的饮食方式，糕点、甜点等就包含在内。

近日，Nature子刊发布的一项研究发现并命名了一种新型肠道菌株，更加明确了两者之间的相互作用的机制，为结直肠癌的预防和治疗提供了一种新的肠道菌群干预策略。本文在此基础上，回顾整理了近年来探索高脂饮食与结直肠癌之间的研究，让我们一起来看一下吧。

高脂饮食与结直肠癌的“纠葛”

1973年，研究人员首次揭示了脂肪摄入与结直肠癌发病之间的密切联系，并对此展开了深入的流行病学调查与动物实验研究。流行病学研究显示，高脂肪饮食，特别是动物性脂肪的大量摄入，会显著增加结直肠癌的发病风险。其中，西方饮食习惯中的高脂饮食与远端结肠癌和直肠癌的关系尤为密切，并且与KRAS和BRAF基因无突变、高甲基化表型或微卫星稳定型肿瘤的发生高度相关。动物实验进一步证实，高脂饮食可通过促进胆汁酸过度分泌，导致肠上皮退化并损害结肠黏膜，从而增加结直肠癌的发病风险。此外，高脂饮食不仅影响肠道普通上皮细胞，还能通过促进肠道Lgr5(+)细胞增殖并增强其干性，加速结直肠癌的发展。除了促进结直肠癌的发生发展，西方高脂饮食还与结直肠手术后的肿瘤复发密切相关。有研究表明，给结直肠手术后的小鼠肠道吻合口注射结肠癌细胞，高脂饮食可显著诱导术后吻合口肿瘤的发生，提示西方高脂饮食是结直肠癌术后肿瘤复发的高风险因素。总之，大多数流行病学研究与动物研究均证明高脂饮食是结直肠癌的高危因素之一，不仅可以促进结直肠癌的发生发展，同时也与术后肿瘤复发存在一定的关联[1]。

关系确定，机制何如？

众所周知，在炎症和肥胖条件下，干细胞增殖和脂肪细胞因子释放是调节结直肠癌进展的主要因素。此外，肠道菌群变化已与肿瘤发生和肿瘤进展相关联。然而，高脂肪饮食是否通过改变肠道菌群来促进结直肠癌的发生尚不清楚。

2024年10月，发表于Nature子刊npj BIOFILMS AND MICROBIOMES的一项研究[2]探索并鉴定了被高脂肪饮食富集的细菌菌株，并探讨了高脂肪饮食和细菌富集与促进结直肠癌发生和发展的关联及机制。

研究采用16S rRNA和宏基因组测序评估小鼠的肠道菌群，使用串联液相色谱-质谱法评估高脂肪饮食喂养小鼠的血清代谢产物。将结直肠癌细胞系和类器官与红蝽菌科（Coriobacteriaceae）共培养，以评估这些细菌对CPT1A-ERK信号通路的影响。

研究发现，红蝽菌科在高脂肪饮食喂养小鼠的结肠中富集。从高脂肪饮食喂养小鼠的粪便中成功分离并培养出一种内源性红蝽菌科菌株，命名为Cori.ST1911，并在多种结直肠癌小鼠模型中验证了Cori.ST1911在结直肠癌中的致癌潜力。此外，Cori.ST1911通过激活CPT1A增加酰基肉碱水平，证明了CPT1A-ERK轴参与其中。我们还发现，内源性乳酸杆菌菌株La.mu730可以干扰Cori.ST1911的定植并恢复肠道屏障功能。总之，本研究鉴定了一种新型内源性肠道红蝽菌科菌株Cori.ST1911，这可能为结直肠癌的预防和治疗提供一种新的肠道菌群干预策略。

电子显微镜图像显示Cori .ST1911的典型形态特征

事实上，2021年发表于胃肠道疾病领域最著名的期刊Gastroenterology的一项研究[3]也探讨了高脂肪饮食通过调节肠道微生物群和代谢产物在驱动结直肠癌中的作用。

研究人员在偶氮甲烷（AOM）模型和Apcmin/+模型的结直肠癌小鼠模型中，对同窝小鼠进行高脂肪饮食或对照饮食喂养，并进行抗生素鸡尾酒疗法处理或无此处理。使用无菌小鼠进行粪便微生物群移植以进行验证。分别采用宏基因组测序和高效液相色谱-质谱法检测肠道微生物群和代谢产物。通过脂多糖水平和透射电子显微镜测定肠道屏障功能。

结果发现，与对照饮食喂养的小鼠相比，高脂肪饮食促进了经AOM处理和Apcmin/+小鼠的结直肠癌发生。使用抗生素减少肠道微生物群可减轻高脂肪饮食喂养小鼠的结肠肿瘤形成。高脂肪饮食喂养小鼠表现出肠道微生物群组成显著变化，致病菌Alistipes sp. Marseille-P5997和Alistipes sp. 5CPEGH6增加，益生菌Parabacteroides distasonis减少，同时肠道屏障功能受损。此外，高脂肪饮食调节的肠道微生物群促进了经AOM处理的无菌小鼠的结直肠癌发生，表明肠道微生物群在高脂肪饮食相关的结直肠癌发生中至关重要。高脂肪饮食喂养小鼠还观察到肠道代谢产物改变，包括溶血磷脂酸升高，已证实其可促进结直肠癌细胞增殖并损害细胞连接。此外，将高脂肪饮食喂养小鼠的粪便转移到无菌小鼠（无干扰）中，会增加结肠细胞增殖，损害肠道屏障功能，并诱导致癌基因表达。

该研究最终得出结论，高脂肪饮食通过诱导小鼠肠道微生物失调、代谢物失调（溶血磷脂酸升高）和肠道屏障功能障碍，驱动结直肠癌发生。

此外，也有研究者认为肠道胆汁酸（BAs）水平升高是结直肠癌的风险因素。2019年美国霍华德休斯医学研究所研究团队发表于Cell的一项研究[4]表明，高脂肪饮食与WNT信号通路失调（APC突变）共同作用，可改变胆汁酸谱，驱动表达Lgr5（Lgr5+）的癌症干细胞发生恶性转化，并促进腺瘤向腺癌的进展。

在机制上，研究者发现包括牛磺酸-β-鼠胆酸（T-βMCA）和脱氧胆酸（DCA）在内的、拮抗肠道法尼醇X受体（FXR）功能的胆汁酸可诱导Lgr5+细胞增殖和DNA损伤。相反，选择性激活肠道FXR可以抑制异常的Lgr5+细胞生长并阻止结直肠癌进展。FXR在协调肠道自我更新与胆汁酸水平方面发挥的这一意想不到的作用，表明FXR可能是结直肠癌的潜在治疗靶点，采用FXR激动剂可以延缓结直肠癌进展。

为进一步了解饮食和遗传因素对微生物衍生的继发性BA的影响，作者检测了WT小鼠和APCmin/+小鼠中的粪便BA。发现高脂饮食和APC突变独立且合作地增加了粪便BA含量。进一步，作者发现在肿瘤负荷增加时，DCA和TβMCA水平降低，而粪便细菌负荷没有重大变化，暗示肠道微生物组的组成变化在继发性BA中产生。

FXR作为BA稳态的主要调节因子，FXR的激活可以降低高脂饮食喂养的WT和APCmin/+中的血清BA水平。对此，作者探索了FXR对粪便BA池的影响，发现肠道FXR活化降低了WT和APCmin/+中的粪便总BA，而相比于NC喂养的小鼠，高脂饮食喂养小鼠的粪便总BA显著升高。表明了高脂饮食可以消除部分FXR活化带来的积极影响，从而加剧结直肠癌进展。随着科学技术的不断发展，目前该研究团队在Cell Reports上发表了这一研究成果[5]，表明了高脂饮食可能是通过影响肠道微生物组和粪便代谢组组成影响结肠癌发展。

总之，不良饮食介导的肠道微生态紊乱与结直肠癌的发生发展有着密切的联系，提示改变不良饮食结构，平衡膳食中各营养元素成分，可能可以降低结直肠癌患病风险。流行病学调查显示[6]高脂饮食、富含红肉(牛肉、猪肉及羊肉)或加工肉制品（香肠、热狗、午餐肉等）的饮食可以显著增加结直肠癌发病风险。同时，有研究发现高纤维素饮食(蔬菜、水果等 ) 对预防结直肠癌具有一定作用，综合目前已有的研究结果及肿瘤相关指南，适当地调整饮食结构，如多进食富含水果、蔬菜、鱼、牛奶等，同时尽量减少过量脂肪、红肉与加工肉制品的摄入，会有助于结直肠癌的预防。当然，未来仍需要更深入的研究来探索和验证肠道菌群及其代谢改变在高脂饮食相关的结直肠癌发生发展中的作用。

参考文献

[1] Yang Jia, Yu Jun. High fat diet, gut microbiota and metabolism, and colorectal cancer. Electron J Metab Nutr Cancer, 2021, 8(2): 134-138.

[2] Tang, Q., Huang, H., Xu, H. et al. Endogenous Coriobacteriaceae enriched by a high-fat diet promotes colorectal tumorigenesis through the CPT1A-ERK axis. npj Biofilms Microbiomes 10, 5 (2024).

[3] Yang J, Wei H, Zhou Y, Szeto CH, Li C, Lin Y, Coker OO, Lau HCH, Chan AWH, Sung JJY, Yu J. High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis Through Modulating Gut Microbiota and Metabolites. Gastroenterology. 2022 Jan;162(1):135-149.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.041. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34461052.

[4] Fu T, Coulter S, Yoshihara E, Oh TG, Fang S, Cayabyab F, Zhu Q, Zhang T, Leblanc M, Liu S, He M, Waizenegger W, Gasser E, Schnabl B, Atkins AR, Yu RT, Knight R, Liddle C, Downes M, Evans RM. FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation. Cell. 2019 Feb 21;176(5):1098-1112.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.036. PMID: 30794774; PMCID: PMC6701863.

[5] Fu, Ting et al.?Paired microbiome and metabolome analyses associate bile acid changes with colorectal cancer progression.?Cell Reports. doi:org/10.1016/j.celrep.2023.112997

[6] 郭兰伟, 张兴龙, 蔡林, 等. 全球结直肠癌流行和防控现状[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(1):57-65.

来源：肿瘤瞭望消化时讯