铁死亡导致糖尿病及其慢性并发症原因是什么？主要表现在哪方面？

摘要：铁是人体代谢不可或缺的金属元素，它参与机体氧气的运输、电子转移等过程，正常情况下，机体内的铁处于一个动态平衡状态，当出现铁代谢异常时，机体会产生一系列的生化反应。

铁是人体代谢不可或缺的金属元素，它参与机体氧气的运输、电子转移等过程，正常情况下，机体内的铁处于一个动态平衡状态，当出现铁代谢异常时，机体会产生一系列的生化反应。

铁死亡是最近发现的一种受调控的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化，铁死亡参与机体正常生理和病理调节过程，影响一些慢性疾病的发生与进展，有研究表明铁死亡与β胰岛细胞分泌不足而导致的糖尿病相关。

糖尿病（Diabetes mellitus,DM）是一种进展性且晚期预后不良的内分泌代谢性疾病，且其患病率呈现逐年上升的趋势。

糖尿病的并发症分为急性并发症和慢性并发症，急性并发症主要引起急性的代谢功能紊乱，而慢性并发症对机体的各组织器官都会造成长期的功能障碍和损伤，特别是眼、心血管、肾脏、神经。

糖尿病慢性并发症可分为两类，一类是糖尿病微血管病变（diabetic microangiopathy），包括糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）和糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy， DPN），另一类是糖尿病大血管病变（diabetic macroangiopathy），包括脑卒中、心血管疾病和外周动脉疾病。

糖尿病及其并发症除了给患者带来身体的不适以外，其产生的医疗费用也给患者带来了一定的经济负担， 以及其病情的反复性、复杂性也给患者造成了精神伤害。

糖尿病的发病机制可以解释为胰岛细胞分泌不足或者胰岛素抵抗，近年来，铁死亡作为一种新发现的细胞死亡方式逐渐被人们注意到。

其与糖尿病及其并发症的关系也进行了大量的研究，现就近年来关于铁死亡的调节机理、糖尿病及相关并发症等方面的研究进展作一综述。

铁是人体中最丰富的一种微量元素，是合成血红蛋白和肌红蛋白的重要成分；同时，铁也是生物体内多个关键酶的辅酶，在氧气的运输，氧化还原，细胞增殖和分化，基因表达的调节等方面发挥着重要作用。

铁在十二指肠和空肠段被摄取，进入血液后，会被铜蓝蛋白氧化成Fe3+，并与血液中的转铁蛋白结合，进入体内。

铁死亡（ferroptosis）是一种以线粒体膜密度增高、脊显著减少、膜出现破裂等为主要形态学特征的细胞死亡方式，其发生与铁依赖性脂质过氧化有关，铁死亡的调控受铁代谢、脂质过氧化、谷胱甘肽代谢的影响。

通常状态下，机体内的铁在吸收、运输、利用、储存的过程中处于一个动态平衡状态。

铁死亡时，细胞内大量的Fe2+发生芬顿反应(Fenton reaction)，在生成Fe3+的同时，产生大量活性氧（ROS），对细胞造成氧化损伤，促进脂质过氧化导致细胞死亡。

研究发现，铁螯合剂可以去除过量的铁从而抑制铁死亡。

脂质过氧化是细胞内脂质在过氧化酶或自由基作用下失去氢原子，导致碳链氧化、断裂及缩短，脂质自由基、脂质氢过氧化物及丙二醛（malondialdehyde，MDA）、4-羟基壬烯醛（4-hydroxy-2-nonenal，4-HNE）等过氧化中间产物生成，最终使脂质氧化降解，破坏细胞膜脂质双分子层结构的过程。

铁死亡中，多聚不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acid,PUFA)和磷脂酰乙醇胺(Phosphatidylethanolamines PE)的氧化分解是对机体最主要的危害。

谷胱甘肽(glutathione)是哺乳动物细胞中最常见的非蛋白硫醇,也是真核细胞中最丰富的天然活性肽,由谷氨酸(glutamate,Glu)、半胱氨酸(Cysteine,Cys)和甘氨酸(Glycine, Gly)组成,具有重要生理功能。谷胱甘肽分为还原型（GSH）和氧化型（GSSG）两种。

细胞内的谷胱甘肽98%以上为GSH，GSH作为抗氧化剂和自由基清除剂维持细胞内氧化还原平衡,防御氧化应激,参与多种细胞代谢。

GSH作为谷胱甘肽过氧化物酶 4(Glutathione peroxidase, GPX4)的辅因子参与过氧化脂质的还原反应,修复生物膜中的脂质氢过氧化物,防止铁死亡的发生。

谷胱甘肽的耗竭会导致GPX4失活,增加细胞内脂质过氧化作用,从而导致铁死亡的发生，GPX4是细胞内最重要的抗脂质过氧化酶,亦是铁死亡的核心调控因子。

铁死亡与糖尿病

DM的发病机制主要为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，一项研究表明，用铁死亡诱导剂Erastin处理的人胰岛β细胞，其葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）能力显著降低。

而用铁死亡抑制剂Fer-1或DFO进行预处理可抑Erastin引起的GSIS损伤。砷、镉等一些金属物质暴露是2型糖尿病的危险因素，亚砷酸钠（As2O3）可诱导胰岛β细胞内活性氧（ROS）水平增高，铁离子浓度增高，过氧化脂质，造成胰岛β细胞损伤，胰岛分泌减少。

同样，镉暴露可导致胰岛内GSH含量下降，GPX4减少，脂质过氧化，线粒体膜电位下降，超微结构受损，细胞活性下降，胰岛素分泌减少伴随小鼠胰岛内铁蓄积，GPX4水平下降。

由此可见，导致2型糖尿病的危险因素正是通过诱导铁死亡而造成胰腺β细胞损伤而导致2型糖尿病的发病，抑制铁死亡或可以成为治疗糖尿病的一个新思路。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管病变之一，也是导致成年人失明的重要原因，在早前的许多研究中发现，糖尿病病程、血糖、血压、血脂等因素在 DR的发生发展中起着重要作。

非增殖性和增殖性是糖尿病视网膜病变的两个阶段， 其发生机制均与视网膜毛细血管内皮（HRCECs）细胞的功能障碍和通透性增加有关。

在人体血糖水平持续上升的情况下，体内的抗氧化剂资源将会面临严峻的挑战。其中，还原性谷胱甘肽作为一种关键的抗氧化剂分子，它在抵抗自由基的氧化作用中扮演着至关重要的角色。

然而，随着血糖的升高，这类分子的消耗量激增，使得视网膜这个精细而敏感的器官更加容易受到氧自由基侵害。

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DN）是导致终末期肾脏病的主要原因，其病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质等)，最近发现铁死亡与糖尿病肾病的发病有着一定的联系。

在Geng等人的动物试验中，铁过载兔子模型的肾脏病理切片中可以观察到铁沉积，并且提示肌酐升高可能与此相关。

在另一项动物试验中发现，糖尿病肾病小鼠模型中，铁死亡标记物有明显变化，如长链脂酰辅酶A合成酶 4（ACSL4）表达水平升高，GPX4表达下降，同时DN小鼠脂质过氧化产物和铁含量增加，而使用ACSL4抑制剂后，DN小鼠中脂质过氧化产物MDA和铁含量明显下降，小鼠肾功能明显好转，生存率也有所提高。