摘要：目前T2DM的患病率不断上升；流行病学调查显示，2015-2017年我国糖尿病患病率已达到11.2%，其中T2DM占90%以上。

2型糖尿病（T2DM）是慢性代谢性疾病，与遗传、环境等因素密切相关。

目前T2DM的患病率不断上升；流行病学调查显示，2015-2017年我国糖尿病患病率已达到11.2%，其中T2DM占90%以上。

糖尿病患者存在明显的代谢异常，继而会引起一系列并发症，如神经血管并发症等。

其中又以神经病变最常见，包括心血管、胃肠道、泌尿生殖道自主神经病变及感觉运动多发性神经病等。

心血管自主神经病变（CAN）是糖尿病最常见且最严重的并发症之一，糖尿病合并CAN的5年死亡率为非CAN患者的3倍。

尽管如此，临床上依然缺乏针对CAN简单有效的治疗措施。控制血糖以延缓病程进展为目前最基本的治疗手段，但由于患者生活方式及依从性等的差异，效果不尽人意。

有报道提出同型半胱氨酸（Hcy）可能与自主神经独立相关，其可通过氧化应激、炎症等多种机制造成心血管自主神经损害，继而引起心率变异性（HRV）降低、运动耐量减退等临床表现。

心血管自主神经系统包括交感和副交感神经，美国糖尿病协会将CAN定义为“排除其他原因后，糖尿病患者心血管自主控制的损害”。

已知CAN的发病涉及多种机制，包括高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症等，这些机制相互作用，通过激活细胞多种损伤信号途径最终导致CAN的发生发展。

CAN的临床表现取决于疾病进展，HRV降低在早期甚至亚临床阶段即可出现，特征是平均心率附近的心率波动幅度减小。

伴随心率变化的是一系列不良事件的发生，包括运动耐量减退、血压节律异常、直立性低血压以及无痛性心肌缺血等，从而导致死亡率增加。

此外，CAN还被认为是糖尿病肾病、视网膜病变等微血管并发症的促进剂。目前CAN的治疗还主要局限于减缓病情进展及控制症状。

Hcy作为含硫氨基酸，对维持细胞内环境稳定及细胞周期进程等至关重要。

蛋氨酸先经过一系列反应转变成S-腺苷高半胱氨酸，后者再水解为腺苷和Hcy。

当蛋氨酸缺乏时，Hcy以维生素B12（VB12）为辅助因子重新甲基化为蛋氨酸，此反应需叶酸参与。

肝脏和肾脏中的Hcy也可通过甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶再甲基化为蛋氨酸。

若蛋氨酸足够则Hcy进入转硫途径，以维生素B6（VB6）为辅助因子，经过一系列反应生成半胱氨酸和α-酮丁酸。

高同型半胱氨酸血症为Hcy代谢受损的结果，其可导致自由基过度产生、线粒体损伤、氧化应激、炎症等反应，继而造成包括心血管自主神经在内的神经损伤，主要由以下4种因素引起：

1、参与Hcy循环的酶异常，如亚甲基四氢叶酸还原酶发生C667T突变，引起Hcy轻到中度升高；2、叶酸、VB12、VB6等的缺乏；3、高蛋氨酸饮食；4、肾功能受损。

近年来许多研究表明血浆Hcy水平与T2DM患病率呈正相关。通过酶联免疫吸附测定法发现在人类和糖尿病动物模型中Hcy显著升高.

通过一项长达30年的随访研究发现美国成年人的叶酸摄入量与糖尿病发病率呈负相关，当增加Hcy水平后，这种负相关性相对减弱。

然而一项来自黎巴嫩的病例对照研究却显示，在调整混杂因素后，糖尿病患者的Hcy相对降低；作者本身对这种负相关性表示怀疑，认为还有其他尚未确定的混杂变量可能影响Hcy水平与T2DM之间的关系。

尽管CAN已成为最近糖尿病领域的研究热点，但很少有研究关注Hcy与CAN之间的关系。

在一项大型糖尿病并发症前瞻性研究中，Cohen等认为Hcy是糖尿病自主神经病变的独立危险因素，Hcy每增加1mmol/L，其患病风险就增加7.1%。

郑淑红在一项纳入了100例T2DM患者和50例健康人的研究中发现，随着血浆Hcy水平的升高，HRV各时域指标逐渐下降，频域指标逐渐上升，且低频功率/高频功率亦升高。

已知HRV改变是CAN的早期表现。Hansen等通过横断面研究发现VB12可能与CAN呈负相关，而研究表明VB12可作为辅助因子促进Hcy重新甲基化为蛋氨酸。

郭青玉等在一项包含386名T2DM患者的研究中发现血清胱抑素C（CysC）水平与Valsalva动作R-R比值、深呼吸心率差及立卧位心率差呈负相关。

已知CysC属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可使Hcy转硫途径受阻，致Hcy水平升高。此外在非糖尿病患者中Hcy与CAN的相关性亦有报道；来自中国武汉的一项横断面研究发现，在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中血浆Hcy水平与CAN呈线性相关。

以上报道均提示Hcy与CAN发病率呈正相关，但其具体作用机制仍未明确，未来能否通过降低Hcy以改善CAN仍需大量研究论证。

目前来看，Hcy可能通过氧化应激、炎症等多个方面共同加快CAN的发生发展。

Hcy与氧化应激

氧化应激主要是由于活性氧（ROS）与先天抗氧化防御之间的不平衡引起，是自主神经病变与微血管病变公认的共同发病机制。

Hcy可引起氧化应激，其机制主要如下：1、Hcy自氧化：Hcy含有高活性巯基，在氧和金属离子存在条件下可自氧化形成羟基自由基和过氧化氢。

2、Hcy可诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酶氧化酶表达，从而促进超氧阴离子的产生。

3、Hcy可通过激活钙信号传导、增强线粒体脱氢酶活性、降低膜电位和腺苷三磷酸（ATP）生成等来诱导线粒体功能障碍，从而使超氧化物在线粒体中积聚。

4、Hcy可通过促进内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）解偶联、增加不对称二甲基精氨酸（ADMA）等多种途径导致一氧化氮（NO）合成异常和生物利用度降低，而NO具有抗氧化作用。

5、损害抗氧化系统：抗氧化系统包括酶类和非酶类抗氧化剂，前者如超氧化物岐化酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、血红素加氧酶-1（HO-1）等。

后者指活性氧清除剂，如谷胱甘肽、维生素A等，目前已发现Hcy可抑制细胞内GPx、HO-1等抗氧化剂，从而导致氧化应激和内皮功能障碍。

氧化应激引起CAN的机制

目前已有大量研究强烈支持氧化应激与CAN的发生发展具有相关性，例如研究发现T2DM患者的血浆超氧化物增加与HRV下降有关。

已知正常浓度的ROS在基因表达、细胞生长及信号通路调节等方面发挥作用，而当ROS处于高浓度或抗氧化防御低下时，其可对脂质、蛋白质及核酸等造成氧化损伤。

ROS引起的脂质过氧化可发生在神经髓鞘及细胞的脂质双层膜中，显著影响轴突运输和细胞膜通透性，从而导致神经系统微血管环境受损，加快CAN的发生发展。

氧化应激诱导的脱氧核糖核酸损伤可导致多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的激活，这是一种诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸消耗并抑制三磷酸甘油醛脱氢酶的修复酶。

可激活包括多元醇、己糖胺、蛋白激酶C及晚期糖基化终产物等多种促氧化途径，引起氧化应激恶性循环，与糖尿病自主神经损伤的严重程度相关。

氧化应激还可通过上调效应蛋白引起线粒体功能障碍，导致细胞色素C等促凋亡蛋白释放，引起施万细胞和神经元细胞的凋亡。ROS还可抑制端粒酶活性，而研究发现端粒酶活性与迷走神经张力降低有关。

除对脂质、蛋白质及核酸直接造成氧化损伤外，氧化应激亦可通过氧化乙酰胆碱受体α3亚单位抑制自主神经节突触的信号传递，导致副交感神经功能受损，引起与CAN相关的致命性心律失常风险增加。

Hcy与炎症

Hcy作为一种促炎因子，本身具有较强致炎活性，其可通过以下几种机制引起炎症反应：1、激活蛋白激酶C/丝裂原活化蛋白激酶/信号转导及转录激活因子1信号通路诱导白细胞介素-1、白细胞介素-6等炎症因子表达，继而导致炎症损伤；

2、增强琥珀酸脱氢酶亚基A蛋白表达，而后通过Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1/核因子E2相关因子2信号通路促进促炎基因转录；

3、通过诱导黑色素瘤分化相关基因-5启动子区低甲基化，增强其表达，从而活化巨噬细胞，引起炎症反应；

4、通过核因子-κB等信号通路激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体，增强天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1等蛋白表达，加快炎症的发生发展；

5、高水平的Hcy还会影响促炎因素，如NO生物利用度、内皮功能、粘附分子等，间接导致炎症产生。

炎症引起CAN的机制

神经炎症主要包括免疫细胞浸润、胶质细胞激活和炎症介质释放3个方面。与远端对称性多发性周围神经病变不同，炎症与CAN具有双向关系，炎症可导致交感-迷走神经失衡，而交感和迷走神经活动亦可影响炎症过程。

此外由于炎症介质种类繁多，其调控机制亦不尽相同；例如较高的白细胞介素-18水平与较低的迷走神经活动有关，较高的脂联素水平与HRV数项指标下降相关。

炎症引起CAN的机制主要包括以下几点：1、炎症介质直接对自主神经细胞造成结构损伤和功能损害，引起细胞坏死；

2、通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶/Beclin-1途径诱导神经细胞凋亡；3、加速动脉粥样硬化，从而损伤神经营养血管，影响神经细胞代谢；

4、通过破坏胰岛β细胞及诱导胰岛素抵抗，从而引起血糖升高，加快CAN发展。

Hcy可能通过氧化应激、炎症等途径导致CAN的发生发展，提示将来临床可通过降低Hcy以改善CAN。

目前关于Hcy与CAN相关性的研究较少且多为小型研究，且Hcy本身受到的干扰因素较多，未来还需在排除潜在混杂因素条件下进行大规模临床研究以明确Hcy与CAN之间的关系。

来源：Mr刘聊健康