摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。
事实上，许多研究都表明，慢性肾脏病（CKD）以及肾功能障碍都可能导致认知功能障碍，从而严重影响患者的预后。本文从流行病学、机制、诊断、预防和治疗五个方面总结CKD与认知功能障碍，希望可以帮助医生与患者重视相关问题。
流行病学
2019年，美国卫生与人类服务部（HHS）的一项报告指出在已确诊CKD（KDIGO标准）的患者中，约有10%~40%的患者存在或多或少的认知障碍。而认知障碍会对患者的治疗产生巨大影响，患者可能无法按照处方自主服药，也无法接受腹膜透析或血液透析，需要监护人员实时陪伴等目前，CKD患者认知障碍的流行病学分析报告最早可追溯至2006年。Muarry等人发现，在374例血液透析患者中，仅13%的患者认知功能正常，50%的患者存在轻中度损害，37%的患者存在重度的损害2。Sarnak等人的研究也发现，血液透析患者合并认知损害的患病率极高，远高于正常人群，而且腹膜透析患者也有类似的情况2022年，我国的一项Meta分析表明，在中国终末期肾脏病（ESRD）患者中认知障碍较为常见。该研究纳入了42172例患者，其中年龄较大（OR = 1.17；95% CI，1.13~1.22；P＜0.001），透析龄较长（OR = 1.02；95% CI，1.00~1.03；P = 0.008）,高血压（OR = 2.02；95% CI，1.06~3.86；P = 0.032），脑卒中（OR = 1.93；95% CI，1.62~2.44；P=0.001），糖尿病（OR = 1.99；95% CI，1.62~2.44；P＜0.001），Charlson合并症指数较高（OR = 5.28；95% CI，1.48~18.82；P = 0.010），抑郁（OR = 2.46；95% CI，1.61~3.77，P＜0.001），高甲状旁腺激素、高C反应蛋白和高同型半胱氨酸均是我国ESRD患者发生认知障碍的风险因素。而男性、受教育程度较高、高血红蛋白、高血清白蛋白、高血清肌酐均是我国ESRD患者认知障碍的保护因素简而言之，不论是在国内还是在世界范围内，CKD患者都容易罹患认知障碍，对患者的预后和生活产生重大影响。
机制
CKD导致脑损伤/认知障碍有4大主要原因和一些其他原因。
01 CKD及CKD特有因素
值得注意的是，许多CKD患者是老年人，因此有患阿尔茨海默病的风险。但是阿尔茨海默病主要影响人的早期记忆，和部分CKD相关认知障碍不符。简而言之，阿尔茨海默病并非CKD患者发生认知障碍的主要原因1。
CKD的表现为肾小球滤过率（GFR）下降和/或尿蛋白水平显著升高。GFR下降则与尿毒症毒素蓄积相关。虽然，临床普遍认为只有当GFR下降至10~15ml/min/1.73㎡以下时，尿毒症毒素的水平才会显著上升，但是最近的一系列研究表明部分尿毒症毒素可能与蛋白质结合，在血浆水平大幅度上升前，就已经开始毒害神经细胞，从而影响认知功能。而蛋白尿则是血浆白蛋白/蛋白异常排出的表现，可能导致营养不良，从而加剧认知功能障碍1。
近期，一项孟德尔随机研究表明，蛋白尿水平升高会显著加剧脑萎缩，且与遗传因素相关5。
02 传统心血管风险因素
CKD患者常常合并高血压、高龄、代谢异常、糖尿病等传统心血管风险因素，而这些因素也是认知功能障碍发生的重要风险因素1,4。事实上，心血管系统异常会导致脑萎缩。与非肾脏病患者相比，透析患者的脑部发生显著改变（图1）备注：黑色的是血透人群，白色的是正常人群
03 透析相关因素
对于ESRD患者而言，与正常人群有一个显著差异，那便是接受血液透析。血液透析会导致血压产生较大波动以及透析中低血压（IDH）。既往研究证实IDH会加速脑萎缩，而透析前后血压差过大则会严重损害患者微循环，对部分神经系统产生伤害。此外，脑灌注减少，肝素性脑病也是透析对ESRD患者认知功能的巨大伤害104 其他因素
许多报告都表明，CKD患者用药复杂，且常常陷入抑郁和失眠的情况。这些因素会加速脑部受损，从而使CKD及ESRD患者更易发生认知功能受损。诊断
目前，尚无指南说明如何识别CKD患者是否存在认知损害的最佳筛查/诊断方法。但是，一些报告认为，蒙特利尔认知评估量表或可作为CKD患者的筛查方法。对于年龄较大、接受血液透析的患者，应定期接受蒙特利尔认知评估量表的筛查1。
对于筛查结果存在轻度或中度认知障碍的患者，则应考虑进行更详细的神经认知测试，或可转诊至神经内科，接受CT或MRI神经影像学检查。此外，对于CKD患者，还应检查患者是否存在维生素B12缺乏或甲状腺功能障碍1,4。
此外，我国有学者认为，CKD相关认知障碍可能从本质上不同于一般人群。CKD患者的轻度认知障碍主要特征为执行力、记忆和注意力较差。对于55岁以上的CKD患者，特别是eGFR＜30ml/min/1.73㎡者，其认知、命名、注意力、执行力和延迟记忆等方面表现更差。CKD患儿的整体认知水平也处于同龄人中的较低水平6。
预防
2023年9月18日，CKJ发布了一项关于预防CKD患者认知功能障碍的建议。该建议认为CKD患者易发生认知功能障碍的原因与其用药相关。医生在CKD患者中使用以下6大类药物时，应特别注意：
①阿片类药物；②抗胆碱药物；③抗生素；④免疫抑制剂；⑤抗病毒药物；⑥精神调理物质01 阿片类药物
慢性疼痛是CKD患者常见的合并症，许多研究表明疼痛对患者的认知能力存在负面影响。然而，大剂量口服阿片类药物也会对患者的注意力和记忆力产生负面影响。因此，对于eGFR＜60ml/min/1.73㎡的CKD患者，在使用镇痛药时应避免使用吗啡和可待因。如果必须要在CKD患者中使用阿片类药物，则应从低剂量开始缓慢调整剂量，并且时刻注意其中枢神经系统相关不良反应。
02 抗胆碱药物
既往研究已经证实在CKD患者中使用抗胆碱药物可能导致患者脑萎缩，进而造成认知功能障碍。建议医生降低米氮平、阿米替林等抗胆碱药物的使用频率和剂量；同时，对使用抗胆碱药物的患者进行密切监测。
03 抗生素
β内酰胺类、氟喹诺酮类、磺胺类、甲硝唑类、氨基糖苷类、恶唑烷酮类、多黏菌素类和抗分枝杆菌类抗生素对于神经系统有一定影响。它们可能造成轻度和重度的神经系统紊乱，包括意识错乱、急性谵妄和急性精神病，以及癫痫发作、肌阵挛和失语等局灶性症状。
由于CKD患者特别容易发生感染，患者常常接受抗生素治疗，同时CKD患者肾功能受损，因此抗生素蓄积于CKD患者体内的风险较高。专家建议，对于危重CKD患者，接受肾脏替代治疗的CKD患者，应对抗生素的血药浓度进行监测。
04 免疫抑制剂
免疫抑制剂是部分CKD患者常用的药物，虽然大部分免疫抑制剂，如他克莫司、环孢素、糖皮质激素等。通常而言，免疫抑制剂不会穿过正常人群的血脑屏障，但是在CKD患者中，血脑屏障可能受损，钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）可以轻松穿过血脑屏障，导致患者神经系统受损。同时，糖皮质激素也被证实可减少海马体体积，对认知功能有负面影响。
总之，CKD患者在接受免疫抑制剂治疗时，应该关注患者的认知水平，实时监测。此外，在保证疗效的同时，应尽量减少免疫抑制剂的使用频率或剂量，保证用药安全。
05 抗病毒药物
目前，一系列研究表明抗病毒药物，如阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦等可以发生罕见的神经毒性。主要症状是意识错乱、嗜睡、震颤和幻觉，其中83%的病例与肾功能不全相关。此外，替诺福韦二吡呋酯的蓄积与肾小管功能障碍相关，但替诺福韦二吡呋酯本身似乎与神经毒性无关。
此外，一些研究表明，在CKD患者中抗病毒药物和其他潜在神经毒性药物联用，能增加患者不良事件的发生风险。若需联用，应关注患者血药浓度。
目前，关于CKD患者抗病毒药物处方的确切频率的数据很少，需要在CKD人群中进行具体研究。
06 精神调理物质
抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药物等可以通过不同机制对认知功能进行损害。由于在CKD患者中，特别是晚期、老年CKD患者中，经常出现抑郁或焦虑等精神问题，因此常常接受精神调理物质的治疗。
在CKD患者中需避免氟西汀的治疗；透析前CKD患者需避免使用5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；eGFR＜20ml/min/1.73㎡的CKD患者也不应使用西酞普兰。舍曲林用于CKD或血液透析患者是安全的。此外，苯二氮卓类药物在透析患者中容易出现不良事件，而在非透析CKD患者中则较为安全。
简而言之，正确使用药物是预防CKD患者发生认知功能障碍的重要手段。
治疗
一般来说，治疗CKD相关认知障碍的治疗策略为避免传统心血管因素的恶化，避免使用镇静药物和多重用药，改善睡眠治疗，加强家庭和社会支持，治疗抑郁和积极锻炼。然而，对于重度认知障碍患者，目前缺乏特异性疗法，需要肾内科和神经内科医生积极会诊，寻找是否有神经系统的病灶1我国的一些研究认为，护理专案联合认知行为干预可以显著提高患者的自我护理能力，提高其依从性，侧面反应其认知障碍有所改善8；积极控磷也可降低CKD合并高磷血症患者的认知功能障碍9。此外，中药提取物或可对认知障碍和注意集中障碍起到一定的辅助治疗作用10总的来说，CKD相关认知功能障碍影响许多CKD患者，但无特异性诊断、治疗的方法，对很多患者的预后产生了重大影响。例如，CKD相关认知功能障碍可导致患者无法自护,因此无法选择腹膜透析；无法自我服药。因此，现阶段医生应该积极了解CKD患者的认知功能，开具更复合其认知功能的治疗方案1参考文献：
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9.周勇进,李敏,张冬莲.高通量血液透析治疗慢性肾脏病高磷血症患者的临床疗效及对认知功能障碍的影响[J].当代医学.2022.
10.柳钟薰,郑在训,申燦荣,等.包含墨旱莲皂苷或其衍生物的用于预防或治疗认知障碍或注意集中障碍的药物组合物:CN201480048227.1[P].CN105530944A.
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来源：医脉通神经科