摘要：周围神经元的长轴突易受轴突运输改变的影响，已知轴突运输在许多腓骨肌萎缩症亚型中受到干扰。因此，对坐骨神经中荧光标记的信号传导内体进行了活体成像，并确定了 GarsC201R/+ 和 GarsΔΕΤΑQ/+ CMT2D 小鼠中存在明显的轴突运输缺陷。肌肉注射重组

周围神经元的长轴突易受轴突运输改变的影响，已知轴突运输在许多腓骨肌萎缩症亚型中受到干扰。因此，对坐骨神经中荧光标记的信号传导内体进行了活体成像，并确定了 GarsC201R/+ 和 GarsΔΕΤΑQ/+ CMT2D 小鼠中存在明显的轴突运输缺陷。肌肉注射重组 GlyRSL129P 或 GlyRSG240R（而非 GlyRSWT）可急性触发野生型小鼠的轴突运输缺陷，表明肌肉内的突变 GlyRS 足以诱导轴突运输中的非细胞自主缺陷。最新研究表明通过肌肉注射重组蛋白或 AAV8-tMCK-BDNF 增加神经肌肉接头中脑源性神经营养因子的可用性，可挽救 CMT2D 小鼠的轴突运输缺陷。在 GarsC201R/+ 小鼠中，信号传导内体衔接蛋白也通过 AAV8-tMCK-BDNF 治疗得到恢复。这些发现反映了在 CMT2D 小鼠中增加 VEGF-A165 肌肉可用性后观察到的表型挽救，表明过量的脑源性神经营养因子取代了 TrkB 中的突变 GlyRS。

来自英国伦敦大学学院James N. Sleigh团队的最新研究展示了 DI-CMT 突变体 TyrRSE196K 与 TrkB 的结合，但不是 TyrRSWT。与突变体 GlyRS 的观察结果类似，急性肌肉内注射重组 TyrRSE196K 而不是 TyrRSWT 会导致野生型小鼠的轴突运输缺陷，从而复制在有症状的 YarsE196K/E196K 小鼠中观察到的表型。通过急性注射重组蛋白或 AAV8-tMCK-BDNF 增加肌肉内脑源性神经营养因子的可用性，再次恢复了 YarsE196K/E196K 小鼠的轴突运输。这些发现证实了几种突变的氨酰-tRNA合成酶蛋白与神经营养因子受体发生异常相互作用并扰乱其功能，这为氨酰-tRNA合成酶相关神经病的神经元选择性提供了潜在的理论基础。显然，突变的氨酰-tRNA合成酶关联的腓骨肌萎缩症不是由酶促氨酰化功能的丧失引起的，而是由突变蛋白上暴露的新形态表面介导的毒性功能获得引起的，从而导致异常的错误相互作用。现在已知与氨酰-tRNA合成酶相关的不同腓骨肌萎缩症亚型之间存在许多共同的病理机制，包括与 Nrp1 和 TrkB 的错误相互作用、信号传导内体的轴突运输紊乱以及与综合应激反应激活相关的蛋白质合成中断。因此，防止异常相互作用或促进受阻途径是治疗由氨酰-tRNA合成酶突变导致的腓骨肌萎缩症亚型的有前景的治疗策略。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年1 月 1 期发表。

文章来源：Rhymes ER, Sleigh JN (2026) Shared mechanisms and pathological phenotypes underlying aminoacyl-tRNA synthetase-related neuropathies. Neural Regen Res 21(1):312-313. doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01080

来源：中国神经再生研究杂志