剖析减重药物司美格鲁肽2.4mg在MASLD治疗中的临床证据和应用前景

摘要：随着MASLD，曾称非酒精性脂肪性肝病（MAFLD），在全球范围内的发病率不断攀升，其对人类健康的威胁日益凸显。作为一种复杂的代谢性疾病，MASLD不仅影响肝脏健康，还与心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病等多种慢性疾病密切相关。近年来，临床研究不断深入，治疗手段也在

编者按：随着MASLD，曾称非酒精性脂肪性肝病（MAFLD），在全球范围内的发病率不断攀升，其对人类健康的威胁日益凸显。作为一种复杂的代谢性疾病，MASLD不仅影响肝脏健康，还与心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病等多种慢性疾病密切相关。近年来，临床研究不断深入，治疗手段也在逐步完善。特别是ESSENCE研究以及相关临床试验的开展，为MASLD的治疗带来了新的曙光。这些研究不仅揭示了司美格鲁肽在改善肝纤维化和脂肪性肝炎方面的显著疗效，还为临床医生提供了新的治疗思路和参考依据。基于此，本刊特邀请南方医科大学深圳医院的徐玲玲教授就本专题综合介绍MASLD的最新研究进展、临床治疗策略，旨在为临床医生提供实用的指导，改善患者的预后！

徐玲玲教授

南方医科大学深圳医院

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主任医师，博士生导师，

深圳市后备级人才，深圳市卫生健康菁英人才

南方医科大学深圳医院内分泌科主任

毕业于北京协和医学院临床医学八年制专业

中华医学会糖尿病学分会营养学组委员

中国老年保健协会糖尿病专业委员会常务委员

中国研究型医院学会糖尿病专业委员会委员

广东省医师协会内分泌科医师分会委员

深圳市医学会内分泌专业委员会常务委员

2018年被深圳市医管中心评为“优秀医学专家”

主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科创委课题、深圳市医学研究专项基金等多项

以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇

《国际糖尿病》

在您看来，肥胖和代谢相关脂肪性肝病之间有怎样的联系？肥胖如何导致脂肪肝病的发生和发展？

徐玲玲教授：

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是一种无过量饮酒但合并心血管代谢危险因素的脂肪性肝病。该病进展过程可从单纯肝脂肪变，到代谢相关脂肪性肝炎，再到肝纤维化、肝硬化，最终可能发展为肝细胞癌。MASLD在20年内成为全球第一大慢性肝病，不仅危害肝脏，还增加心血管疾病、肾脏疾病、代谢综合征和恶性肿瘤等肝外疾病风险，是严峻的公共卫生问题[1]。

随着研究深入，其病理机制、诊断和治疗理念不断更新，肥胖是MASLD的重要发病因素，肥胖人群中MASLD的患病率高达75%[1]。究其原因，肝脏作为机体调节能量和糖脂代谢的核心器官，受到能量密集型饮食和久坐少动生活方式的显著影响。这种生活方式容易导致肥胖、代谢综合征（MetS）和2型糖尿病（T2DM），进而引发MASLD。脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和炎症会引起肝脏脂肪沉积，肠道菌群紊乱、糖脂毒性等机制会诱发肝脏炎症损伤，促进MASLD发展。此外，需要注意的是，脂肪肝还会通过胰岛素抵抗、糖脂代谢改变等参与MetS和T2DM的发病，形成恶性循环[1,2]。

《国际糖尿病》

目前临床中对肥胖相关MASLD的管理提出了哪些核心建议？

徐玲玲教授：

目前临床决策主要遵循权威指南的指导，《2024年EASL/EASD/EASO临床实践指南：代谢相关脂肪性肝病的管理》强调，MASLD患者应通过饮食和运动减重，以改善肝损伤。生活方式管理对体重控制至关重要，是治疗的基础。对于超重/肥胖的MASLD患者，指南建议将体重持续降低5%以上，可减少肝脏脂肪；降低7%~10%可改善肝脏炎症；降低10%以上可改善纤维化。2024年版《代谢相关非酒精性脂肪性肝病防治指南》指出，BMI是评估肥胖程度的重要指标，降低BMI是治疗MASLD患者代谢紊乱和肝损伤的重要方法。即使BMI正常，患者仍需适度减重以改善脂肪肝[3]。

肥胖管理策略中，生活方式干预是基础，中国、美国和欧洲指南均推荐将生活方式干预作为肥胖症的一线治疗，但中国尚缺乏广泛认可的具体方案[4]。药物治疗是生活方式干预失败后的选择，近年来发展迅速。例如，司美格鲁肽是首个被批准用于减重的药物，其减重疗效显著。在STEP 1~8系列研究中，司美格鲁肽2.4mg治疗68周后，患者平均减重15%~17%，70%的患者减重超过10%，50%的患者减重超过15%，1/3的患者减重超过20%。

在STEP研究中，司美格鲁肽2.4mg组68周后平均体重降幅达16%，而安慰剂组仅5.7%。约3/4的患者使用司美格鲁肽后减重幅度可达10%[5-13]。在维持治疗方面，68周后继续使用2.4mg司美格鲁肽的患者，体重进一步减少7.9%，而停药组患者体重反弹。104周（约两年）时，司美格鲁肽组体重降幅达15.2%，治疗结束时体重减轻大于5%的比例更高，说明该药物可维持长期稳定的减重效果[8]。

《国际糖尿病》

根据最新的临床研究（如ESSENCE试验），司美格鲁肽2.4mg在MASLD患者中的疗效如何？

徐玲玲教授：

ESSENCE试验是一项为期240周的三期双盲试验，旨在评估每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽对中晚期肝纤维化（二期或三期）代谢相关脂肪性肝炎患者的治疗效果。研究分两部分，1200例患者以2:1比例随机分配，在标准治疗基础上接受2.4mg司美格鲁肽或安慰剂治疗。第一部分基于前800名患者的肝活检结果，证明司美格鲁肽2.4mg治疗72周后可改善肝脏组织学。第二部分则证明与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg治疗240周可降低脂肪性肝炎和中晚期纤维化相关肝脏临床事件风险。研究发现，司美格鲁肽2.4mg对肝纤维化改善显著优于安慰剂，且未出现脂肪性肝炎恶化。72周时，司美格鲁肽组37%患者肝纤维化改善且脂肪性肝炎未恶化，安慰剂组仅22.5%；62.9%患者脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化，安慰剂组仅34.1%。

此外，2024年欧洲肝病大会公布的一项小型研究也显示，62例超重肥胖的代谢相关脂肪性肝病合并2型糖尿病患者接受司美格鲁肽治疗，6.4个月后BMI降低1.4±0.2 kg/m2、腰围减少3±1cm、AST降低10±3UI/L、ALT降低18±5UI/L、GGT降低33±15UI/L。糖代谢参数结果显示，较基线相比，患者6.4个月后空腹血糖降低40±6 mg/dl、糖化血红蛋白降低12±1mmol/mol。CAP降低25±8dB/m、LSM降低0.8±0.4 kPa（PPP=0.0196），GGT水平的变化也与糖化血红蛋白降低相关（r=0.368，P=0.0210）。CAP下降与BMI降低（r=0.391，P=0.0035）和GLP1升高（r=-0.415，P=0.0251）相关[14]。

这些研究结果表明，对于进展到肝炎和肝纤维化的脂肪性肝病患者，积极使用司美格鲁肽2.4mg可能显著缓解病情，具有重要的临床参考价值。目前脂肪肝尚无基于机制的特效治疗药物，这些研究为临床治疗提供了积极的思路，提示司美格鲁肽可改善患者预后。

结语

在MASLD的治疗探索中，ESSENCE研究和相关临床试验为我们带来了新的希望。ESSENCE研究作为一项为期240周的三期双盲试验，通过大规模的样本和长期的观察，证实了司美格鲁肽2.4mg在改善中晚期肝纤维化和脂肪性肝炎方面的显著疗效。研究显示，司美格鲁肽不仅能够显著改善肝脏组织学表现，还能在长期治疗中降低肝脏相关临床事件的风险。此外，2024年欧洲肝病大会公布的小型研究进一步表明，司美格鲁肽在改善肝功能、降低转氨酶水平、减轻肝脏纤维化方面具有积极效果。这些研究结果为临床治疗提供了重要参考，尤其是在目前尚无特效药物的情况下，司美格鲁肽的应用为MASLD患者带来了新的治疗选择，有望改善患者的预后。未来，我们期待更多临床研究进一步验证其长期疗效和安全性，为MASLD的治疗提供更坚实的科学依据！

参考文献

1.Li Y, et al. Lipids Health Dis. 2024 Apr 22;23(1):117.

2.中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(5):418-434.

3.倪文婧,等. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(8): 1567-1574.

4.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.

5.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. STEP 1

6.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. STEP 2

7.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. STEP 3

8.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. STEP 4

9.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. STEP 5

10.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. STEP 6

11.Mu Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(3): 184-195. STEP 7