摘要：将510例无心血管疾病症状的2型糖尿病患者用ELISA法测定OPG水平，行CAC成像检查，经统计分析发现血清OPG水平显著升高的患者CAC评分（冠状动脉钙化评分）增高（P﹤0.001）。

护骨素（OPG）也被称为破骨细胞抑制因子(OCIF)，属于肿瘤坏死因子受体的超家族，胎鼠小肠cDNA测序时被找到。

人OPG蛋白由401个氨基酸构成，在心、肺、肾、肝、脑、骨髓、骨髓基质细胞、成骨细胞(OB)、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。

OPG的表达受许多激素和细胞因子调节。近年来多个研究报告显示血清OPG与多种类型糖尿病有着密切相关性。

糖尿病及其并发症对患者危害极大甚至可危及生命。

近年来研究发现OPG水平与糖尿病并发症相关，并且发现其严重程度与OPG浓度成正比。

另外，动物实验研究发现糖尿病大鼠主动脉相对于对照组大鼠OPG蛋白显著增加（P﹤0.05）。

OPG与糖尿病冠状动脉硬化

将510例无心血管疾病症状的2型糖尿病患者用ELISA法测定OPG水平，行CAC成像检查，经统计分析发现血清OPG水平显著升高的患者CAC评分（冠状动脉钙化评分）增高（P﹤0.001）。

血清OPG水平与年龄、腰臀比、收缩压、糖尿病病程(r=0.30,P﹤0.0001)、(r=0.11,P=0.01)、(r=0.11,P=0.01)、(r=0.20,P﹤0.0001)呈正相关。

观测者操作特性曲线分析血浆OPG水平较英国前瞻性糖尿病研究、弗雷明汉风险评分更好地预测短期心血管病的风险。

当OPG水平≥19pmol/l时对于近期心血管事件预测的敏感性和特异性最大（灵敏度=74%：48%-92%，特异性=91�%-93%）。

同样MaserRE等通过ELISA法测定50例2型糖尿病患者的血清OPG、OC（骨钙素），并行多层螺旋CT扫描来评估冠状动脉钙化程度。

发现CAC（冠状动脉钙化）评分异常者（CAC评分≥10分被视为异常）较正常者（CAC评分﹤10分时是正常的）OPG水平显著升高（P=0.026）,Logistic回归分析显示，OPG与CAC评分呈正相关（P=0.011）。

另外对一项98例3个月内诊断急性冠脉综合征的2型糖尿病患者研究,Spearman相关分析发现血清OPG浓度与年龄（r=0.48，P﹤0.001）、NT-pro-BNP水平（r=0.41，P﹤0.05）、PVW（r=0.43，P﹤0.01）、脉压（r＝0.43，P﹤0.02）正相关。

OPG与糖尿病颈动脉硬化

一项包括124例2型糖尿病患者的临床试验中，血清OPG水平采用ELISA法测定，超声检查颈动脉血管钙化。

据OPG水平将受试者分为4组，在OPG水平最高的第四组的血管钙化是显著的，相反，在OPG水平最低的第一组血管钙化是不存在（P=0.015）。

RozasMP等通过比较43例2型糖尿病男性患者和25例非糖尿病男性患者血浆OPG水平。

发现2型糖尿病患者在颈动脉内膜中层厚度异常、颈动脉斑块、主动脉钙化、高血压及外周动脉疾病中血清OPG分别为5.12±1.59pmol/L、5.46±1.67pmol/L、5.91±1.39pmol/L、5.11±1.86pmol/L、6.24±1.64pmol/L。

而非糖尿病组的血清OPG分别为3.76±1.98pmol/L、4.20±1.81pmol/L、4.07±1.76pmol/L、3.81±1.47pmol/L、4.21±1.63pmol/L。

2型糖尿病组的血清OPG水平明显高于非糖尿病组（P值均小于0.05），且调整年龄和主要心血管病危险因素后，经Logistic回归分析显示，血清OPG与IMT异常颈动脉斑块、主动脉钙化以及外周动脉疾病发生风险增加均密切相关。

因此，血清OPG可能是男性2型糖尿病者心血管疾病的一个预测标志。

PoulsenMK对没有心血管病史2型糖尿病患者（N=305,年龄：58.6±11.3年，糖尿病病程4.5±5.3年），行筛查颈动脉疾病、外周动脉疾病、心肌缺血，测量踝关节和趾收缩压力，血浆OPG和其他心血管相关标志物浓度的测定。

研究发现颈动脉疾病和外周动脉疾病的病人相比无颈动脉、外周动脉疾病的患者血浆OPG浓度显着增加的（P﹤0.001）。

调整年龄、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白与肌酐比值等，经多因素Logistic回归分析显示血浆OPG浓度与颈动脉疾病相关（OR=2.12；95%CI：1.22-3.67；P=0.008）。

而与外周动脉疾病或心肌缺血无关（OR=1.77；95%CI：0.97-3.22；P=0.063和OR=1.26；95%CI：0.77-2.06；P=0.364）。

ChenWJ等对78例无症状单纯血糖控制良好2型糖尿病男性患者和14名年龄相匹配糖耐量正常组（对照组）行临床研究，发现在男性T2DM患者血清OPG水平显著高于对照组（P﹤0.05）。

血浆OPG水平与主动脉扩张、左心室收缩末期容积、早期充盈期和动脉收缩高峰充盈率的比值及葡萄糖摄取心肌代谢率呈负相关。

与年龄、糖化血红蛋白以及LV（容量/体积比）呈正相关（P值均0.05），行多变量回归分析，调整收缩压与年龄后，血浆OPG与主动脉扩张呈负相关性（β=-0.268，P=0.007）。

OPG与糖尿病肾病

通过对1939例1型糖尿病者参与的大型临床研究，发现大量白蛋白尿患者比微量白蛋白尿或白蛋白排泄率正常OPG浓度更高。

中至重度肾功能损害的患者（eGFR

OPG与视网膜病变(DR)

KnudsenST等将性别、年龄相匹配受试者分为正常糖耐量组、糖耐量异常组、2型糖尿病无视网膜病变组、2型糖尿病患者的糖尿病性黄斑病变（DMA）组；

测定血清OPG水平，统计学分析发现糖尿病患者血清OPG浓度高于正常糖耐量组（3.04±0.15vs2.54±0.16ng/L，P﹤0.05），DMA组血清OPG明显高于正常糖耐量组（3.25±0.23vs2.54±0.16ng/L，P=0.01）。

合并微血管病变者血清OPG浓度显著高于正常糖耐量组（3.61±0.36ng/Lvs2.54±0.16ng/L，P﹤0.01）、糖耐量减低组（3.61±0.36ng/Lvs2.82±0.21ng/L，P﹤0.05）、无视网膜病变组（3.61±0.36ng/Lvs2.83±0.20ng/L，P﹤0.05）。

内皮细胞和平滑肌细胞都是动脉血管壁重要组成部分，它们异常改变与动脉粥样硬化密切相关。既往多项研究发现OPG对血管有保护作用。

CallegariA等在一项动物实验中，将12周龄小鼠分为ApoE-/-OPG-/-平滑肌细胞组（KO-VSMCs）、ApoE–/–OPG+/+平滑肌细胞组（WT-VSMCs）。

在动脉取样，体外细胞培养,在成骨细胞培养基中培养7天后，发现相比WT-VSMCs，KO-VSMCs钙化明显，添加外源性RANKL后发现KO-VSMCs的钙化对RANKL剂量有极强依赖性。

并发现RANKL可能通过激活、增加Runx2、OPN、BMP2的表达，促进血管钙化，并可介导IL-6的表达，IL-6最近被证实促进血管钙化。

然而wt-vsmc组Runx2、OPN、BMP2的表达明显下降，RANKL对VSMCs钙化无影响，并且对IL-6介导程度降低，认为OPG作为RANKL的竞争性受体，可能通过控制RANKL从而促进血管平滑肌细胞钙化效果来进一步抑制血管钙化。

也有研究发现OPG可能通过激活Nox-4、NOx-2增加ROS的产生，导致外周血内皮祖细胞凋亡。

另外，发现OPG也可能通过促进细胞外信号调节激酶1/2（ERK-1/2）和p38促分裂素原活化蛋白激酶(p38MAPK)磷酸化,从而增加ROS产生，促进氧化应激，进一步导致循环内皮祖细胞凋亡。这些均提示动脉粥样硬化的发生在一定程度上归因于OPG直接增加内皮祖细胞的凋亡。

目前，重组人OPG（DMAb）在心血管疾病的治疗研究已经开始，在动物实验中将2个月龄时开始高脂饮食的LA（Ldlr-/-Apob100/100）小鼠分为2组。

分别注射OPG和安慰剂（磷酸盐缓冲液）,在月龄8个月时，进行超声心动图检查评价瓣膜功能，发现相对于注射安慰剂的LA小鼠，注射OPG小鼠主动脉瓣瓣膜组织钙化减少，瓣膜功能改善。

但并没有达到统计学意义（OPG-LA小鼠瓣分离=1.0±0.05毫米，安慰剂LA小鼠瓣分离=0.89±0.05毫米；P=0.13）。

另一项实验，将2个月龄时开始高脂饮食的LA小鼠，分为2组，在6个月龄时接受超声心动图评估瓣膜功能，之后分别注射OPG和安慰剂（磷酸盐缓冲液）。

12个月龄时再行超声心动图发现注射OPG的LA小鼠明显较用安慰剂的LA小鼠主动脉瓣瓣功能好，因此认为OPG减缓主动脉瓣钙化趋势，在高胆固醇血症的主动脉瓣狭窄可能阻止主动脉瓣功能损害。

但SamelsonEJ等通过对2363例绝经后骨质疏松症妇女（安慰剂组1142例，DMAb治疗组1221例），同时选取7808例参与每6个月评估使用Denosumab降低骨折发生的临床试验者（安慰剂组3906，DMAb治疗组3902例）。

在为期3年的研究中，发现绝经后骨质疏松症妇女，安慰剂组主动脉钙化的进展频率（22%）与DMAb治疗组（22%）无显著差异（P=0.98）。

参与每6个月评估使用Denosumab降低骨折发生的临床试验的妇女，心血管不良事件发生的频率，安慰剂组（40%）和DMAb治疗组（38%）也没有显着差异（P=0.26  ），认为DMab治疗对心血管不良事件的发生率和主动脉钙化进展率没有治疗效果。

临床试验与动物实验结果不一致，可能与不完善的研究方法、发表偏倚简单的动物模型不能反映人类疾病等有关，需进一步合理的实验研究，明确OPG的临床效果。

OPG作为肿瘤坏死因子超家族成员，与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，可能作为一种生化指标用于糖尿病及其并发症的病情评估，为OPG在糖尿病及其并发症的临床诊治方面的应用提供理论支持。

来源：Mr刘聊健康