摘要：阿尔茨海默病（AD）通常在 65 岁以上人群中发病。实际上，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现一些阿尔茨海默病的早期病理变化，然而，他们通常没有出现APP、PSEN或MAPT等已知的阿尔茨海默病致病基因突变，大多数也不携带APOE4风险等位基因。这引发了关于

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阿尔茨海默病（AD）通常在 65 岁以上人群中发病。实际上，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现一些阿尔茨海默病的早期病理变化，然而，他们通常没有出现 APP、PSEN 或 MAPT 等已知的阿尔茨海默病致病基因突变，大多数也不携带 APOE4 风险等位基因。这引发了关于普通人群是如何发展出阿尔茨海默病的问题。

尽管转录失调传统上并非阿尔茨海默病的显著特征，但近期研究揭示了迟发性阿尔茨海默病（LOAD，65岁以后发病）患者存在显著的表观基因组变化。

2025 年 4 月 23 日，加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队（博士后陈峻琛为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease 的研究论文。

该研究发现，迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物 PHGDH 实际上是导致阿尔茨海默病的原因。研究团队借助 AI 工具 AlphaFold3 揭开了 PHGDH 通过与其酶促功能无关的转录调控功能来促进阿尔茨海默病，并验证了靶向 PHGDH 转录调控功能、能够穿越血脑屏障的小分子抑制剂 NCT-503 能够显著减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善焦虑、空间记忆以及行动等阿尔茨海默病相关行为缺陷。

钟声教授（左），陈峻琛博士（右）

迟发性阿尔茨海默病（LOAD），是指在 65 岁以后发病的阿尔茨海默病，通常发生在基因组看似“正常”且无家族性阿尔茨海默病和原发性 tau 蛋白病已知突变（包括 APP、PSEN 或 MAPT 突变）的个体身上。此外，超过半数的 LOAD 患者并不携带 APOE4 风险等位基因，携带 TREM2 风险等位基因的患者则更少，这表明 LOAD 的发病并非与单一遗传因素相关。

然而，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现某种程度的阿尔茨海默病病理变化。缺乏确定性的遗传标记突显了识别表观遗传生物标志物的重要性，这些标志物对于 LOAD 的早期诊断以及了解其在普通人群中的发病机制尤其有价值。

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在阿尔茨海默病的生物标志物中脱颖而出。尽管其他生物标志物，包括 β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化 Tau 蛋白（p-Tau），涉及翻译后加工、修饰或聚集的蛋白质形式，但 PHGDH 的蛋白质和 RNA 表达水平均与 LOAD 相关，这种相关性已在多个患者队列中得到重现，并且在不同的大脑区域也存在。这种相关性提出了一个重要问题——PHGDH 是否在 LOAD 中具有因果作用？

在这项最新研究中，研究团队发现，PHGDH 的过表达促进了淀粉样蛋白病理，而低表达则抑制了淀粉样蛋白病理，从而确立了 PHGDH 与 LOAD 之间的因果关系。重要的是，研究团队在一种不含家族性阿尔茨海默病突变（APP、PSEN1 和 PSEN2）、tau 蛋白病突变（MAPT）以及 APOE 突变的人类大脑类器官模型（LOAD-BO）中观察到了这种因果关系，这表明 PHGDH 在 LOAD 的病理生理学中具有未知的调节功能。

为了探究其潜在机制，研究团队首先对 PHGDH 的已知功能进行了分析。PHGDH 是合成丝氨酸所需的一种酶。在大脑中，PHGDH 特异性地在包括星形胶质细胞在内的神经胶质细胞中表达，而丝氨酸的生成就在此处发生。

在小鼠体内，PHGDH 基因敲除会破坏丝氨酸的供应，丝氨酸是一种必需代谢物，也是 D-丝氨酸的前体，而 D-丝氨酸是一种关键的神经递质。此外，星形胶质细胞特异性条件性敲除 PHGDH 会损害神经元回路的完整性。同样，人类 PHGDH 突变会导致胚胎死亡或丝氨酸缺乏症，表现为大脑发育缺陷。因此，正常水平的野生型 PHGDH 蛋白对于正常发育是不可或缺的。

但令人惊讶的是，研究团队发现，PHGDH 的酶促功能在其促进阿尔茨海默病病理过程中并不是必需的，这也导致了研究陷入瓶颈，他们推测，PHGDH 可能还发挥着一种未知的新功能，因此，他们决定向人工智能（AI）寻求帮助。

借助 AI 蛋白结构预测工具 AlphaFold3，研究团队得以将 PHGDH 蛋白的三维结构可视化，他们发现了该蛋白的一个亚结构与一类已知的转录因子中的 DNA 结合结构域非常相似。研究团队表示，这种相似性仅仅体现在结构上，而非蛋白质序列上，这确实需要 AI 非常精确地构建三维结构才能发现这一点。

在上述发现的基础上，研究团队最终确定了 PHGDH 具有一种此前未知的、独立于其酶促功能的转录调控功能，PHGDH 的这一转录调控功能对于促进阿尔茨海默病的病理发展是必需的。

具体来说，研究团队发现，PHGDH 能够作为转录因子促进星形胶质细胞中 IKKa 和 HMGB1 的转录，而 IKKa 和 HMGB1 属于促炎因子，PHGDH 通过激活 IKKa 和 HMGB1 抑制了细胞自噬并加速淀粉样蛋白病理的发展。

揭开了 PHGDH 的作用机制后，研究团队希望进一步找到相应的治疗方法。一种名为 NCT-503 的小分子引起了他们的关注，这是一种 PHGDH 抑制剂，但其在抑制 PHGDH 的酶活性方面效果不佳，而研究团队正好不希望改变其酶活性，此外，NCT-503 还具有他们所期望的特性——能够穿越血脑屏障。

研究团队再次借助 AlphaFold3 进行三维可视化和建模，他们发现 NCT-503 能够进入 PHGDH 的 DNA 结合结构域，进一步测试显示，NCT-503 确实抑制了 PHGDH 的转录调控功能。

在上述发现的基础上，研究团队验证了 NCT-503 的效果，结果显示，注射 NCT-503能够显著减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善焦虑、空间记忆以及行动等阿尔茨海默病相关行为缺陷。

该研究的主要要发现：

总的来说，该研究证明了晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物 PHGDH 表达的改变会调节小鼠和人类大脑类器官中的阿尔茨海默病病理，且这一过程独立于其酶活性。该研究进一步揭示了 PHGDH 通过一种此前未知的转录调控作用发挥促进阿尔茨海默病的作用。该研究还证实了小分子抑制剂 NCT-50 能够通过抑制 PHGDH 转录功能，减少淀粉样蛋白病理，并改善阿尔茨海默病相关行为缺陷。

这些发现凸显了 PHGDH 在晚发性阿尔茨海默病（LOAD）中的转录调控作用，并提出了阿尔茨海默病的治疗新靶点和新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6

来源：营养和医学