摘要：肿瘤免疫学与免疫治疗的快速进步改变了肝胆肿瘤的外科治疗格局：以免疫治疗为基础的综合治疗策略，被用于降期转化治疗，使更多进展期肝胆系统恶性肿瘤患者获得手术甚至根治性切除的机会。

文章来源：中华外科杂志, 2025, 63(04)

摘要

肿瘤免疫学与免疫治疗的快速进步改变了肝胆肿瘤的外科治疗格局：以免疫治疗为基础的综合治疗策略，被用于降期转化治疗，使更多进展期肝胆系统恶性肿瘤患者获得手术甚至根治性切除的机会。

以下几点值得关注：（1）外科治疗的“双重作用”：一方面可“根治”肿瘤，另一面可通过多种机制诱发围手术期免疫抑制状态，促进术后转移复发。坚持微创化理念、减少手术创伤应激是肿瘤外科治疗值得关注的方向。

（2）外科诱发的围手术期免疫抑制状态是防治术后转移复发的关键窗口期和靶标：以免疫治疗为基础的新辅助治疗联合辅助治疗方案成为目前治疗进展期肝胆系统恶性肿瘤的新趋势。选择最佳治疗方案、精准识别获益人群、探索增效手段，进一步提高免疫治疗效果是今后研究的方向。

（3）根治性手术的新理念：传统淋巴结清扫会阻碍宿主抗肿瘤免疫，影响免疫治疗效果，因此“选择性保留区域淋巴结”的手术范式或成为肿瘤外科的新动向；特定人群术前降期和转化治疗可达到肿瘤免疫消融的效果，促使研究者开始思考器官保护和去手术化的治疗策略。

一、外科治疗诱导围手术期免疫抑制状态：免疫治疗的关键“治疗窗口”

外科手术可通过切除原发肿瘤和局部转移灶使患者获益，但肝切除术后部分患者会出现暴发性肿瘤进展和转移 ［ 1 ］ ，这种“双重作用”是肿瘤外科治疗的困惑。

从转移的角度，外科治疗所带来的“双重作用”包括 ［ 2 , 3 , 4 , 5 ］ ：一方面通过切除原发肿瘤，实现（1）去除促进转移和血管生成的因子来源；（2）终止原发肿瘤细胞的释放；（3）阻止原发肿瘤诱导的靶器官转移前微环境的形成；（4）消除肿瘤诱导的抑制性微环境，从而发挥阻断转移的作用。另一方面，外科手术创伤应激可通过以下途径促进肿瘤转移：（1）促进原发肿瘤细胞的释放和播散，进入淋巴和血液循环；（2）释放生长因子与血管生成因子，抑制抗血管生成因子的表达；（3）手术应激和炎症反应唤醒休眠的肿瘤细胞或刺激微小残留病灶（minimum residual disease，MRD）和循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）的生长；（4）激活神经-内分泌轴（促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等）、炎症反应（IL-6、前列腺素E2等）、生长因子、组织损伤（损伤相关分子模式、组蛋白等）和补体系统等信号，诱导免疫抑制环境；（5）诱导肿瘤微环境中Th1/Th2细胞介导的炎症反应的失衡，活化肿瘤相关中性粒细胞和巨噬细胞，促进肿瘤转移等。

除手术创伤应激和炎症反应外，术前基础疾病、心理状态、肿瘤本身生物学特性及术前抗肿瘤治疗、术中出血与缺血-再灌注、组织愈合、麻醉，以及术后并发症等多种因素，共同参与诱发围手术期的免疫抑制状态，一般持续至术后3~4周。在这3~4周的免疫抑制窗口期，无法进行基于细胞毒性药物的抗肿瘤治疗，为术后MRD或CTC的定植生长提供了极为有利的机会，是术后转移复发的高危时间 ［ 6 , 7 , 8 , 9 ］ 。

与进展期肿瘤免疫抑制微环境类似，外科治疗诱导的围手术期免疫抑制的主要表型包括Th1/Th2细胞介导的炎症反应的失衡、免疫效应细胞（抗原呈递细胞、自然杀伤细胞、T细胞）的失能、免疫抑制细胞（调节性T细胞、髓系来源抑制细胞）的扩增及巨噬细胞/中性粒细胞等髓系细胞抗癌/促癌功能的转变 ［ 10 ］ 。外科诱导的围手术期免疫抑制的特征如下：（1）与肿瘤进展中，免疫系统经历免疫清除、免疫平衡和免疫抑制逃逸的渐变进程不同，外科诱导的围手术期免疫抑制状态，可使早期肿瘤微环境跳跃至免疫抑制和逃逸状态；（2）与进展期肿瘤局部免疫微环境不同，外科免疫抑制更具系统性和全身性，使CTC更易在靶器官定植形成转移；（3）外科免疫抑制存在“窗口期”，会随着手术应激的消退而减弱；对于外科手术所激活的神经-内分泌轴、炎症反应、生长因子、组织损伤和补体系统等，有机会从源头进行控制，且原发灶的外科切除中断了肿瘤对机体免疫的诱导改造。因此，围手术期的免疫抑制状态构成了实施免疫治疗的关键时机。

二、减少手术创伤应激是肿瘤外科治疗微创化理念的理论基础与优势

近年来，以腹腔镜、机器人辅助手术为代表的微创入路技术在肿瘤外科领域进展显著，微创理念逐渐被广泛接受。越来越多研究结果证明微创入路手术安全可行，在肝脏、胰腺和胃肠等部位的实体瘤中，可达到与传统开放手术相似甚至更优的生存获益 ［ 11 , 12 , 13 ］ 。从外科手术技术方面来讲，微创外科技术具有切口小、视野清晰，能配合术中荧光定位导航、虚拟现实与增强现实技术等优势。从肿瘤生物学角度来讲，微创入路手术通过实现无接触技术，可减少肿瘤细胞释放入血 ［ 14 ］ 。临床前模型研究亦表明，手术切口本身会促进肿瘤转移复发 ［ 15 ］ 。

有研究结果表明，接受微创入路手术患者的应激和炎症反应较轻，表现为循环C反应蛋白、IL-6等炎性因子及血管内皮生长因子的升高程度低于开放手术，而干扰素等因子水平高于开放手术，更有利于激活抗肿瘤免疫系统 ［ 16 , 17 ］ 。因此，微创入路手术可减轻外科免疫抑制，且患者术后恢复快，可更早接受辅助治疗。微创技术还可用于肿瘤多次切除活检+靶点检测/免疫治疗药物筛选。此外，贯彻微创理念的加速康复外科，理论上可进一步降低围手术期炎症反应及免疫抑制状态 ［ 18 ］ 。

肝胆肿瘤的微创治疗还包括局部消融、介入、内放射等局部治疗手段。与手术完整切除肿瘤及周围组织不同，局部治疗可通过诱发肿瘤坏死促进抗原释放和肿瘤区域化免疫细胞浸润，并辅助免疫治疗进一步激活并长时间维持抗肿瘤免疫。研究结果表明，不同的局部治疗手段调节局部免疫反应的作用与机制不同，如冷冻消融可促进更多完整肿瘤抗原的释放，而热消融可通过蛋白质变性，促进更强的局部免疫反应 ［ 19 , 20 ］ 。此外，局部治疗手段与免疫治疗配合的时机也是影响局部抗肿瘤免疫反应的重要因素 ［ 21 ］ 。另一方面，不完全射频消融会诱导局部促肿瘤免疫反应，加剧肿瘤微环境的免疫抑制状态，进而加速肿瘤局部进展 ［ 22 ］ 。如何避免不规范的微创治疗导致的局部免疫抑制加剧；以及如何制定高效、合理的联合治疗方案，优化对局部治疗的免疫评估方法，尚需进一步深入研究。

三、新辅助联合辅助免疫治疗是肝胆系统恶性肿瘤围手术期治疗的新趋势

免疫治疗在围手术期的应用已成为目前恶性肿瘤治疗的新趋势。新辅助和术后辅助治疗均旨在消除体内的CTC和MRD，以降低术后复发率并延长患者的无复发生存期。在肝细胞癌中，联合抗血管生成药物和局部治疗方案已被证明可进一步提高免疫治疗效果 ［ 23 , 24 ］ 。尽管对于初始可切除的肝癌患者，新辅助治疗的研究报告相对有限，但在肠癌和肺癌等其他肿瘤中，大样本前瞻性研究结果已显示出新辅助免疫治疗的显著效果 ［ 25 , 26 ］ 。肝癌术后辅助免疫治疗的价值已初步显现，随机对照二期研究结果显示，术后使用免疫检查点抑制剂信迪利单抗，可延长伴有微血管侵犯肝癌患者的无复发生存期，但总体生存期能否获益仍需进一步观察 ［ 27 ］ 。

IMbrav050研究的中期报告显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）治疗组中高危复发肝癌的复发风险下降28%，但在中位随访35.1个月后，T+A方案的无复发生存获益减弱。推测其原因可能包括：（1）治疗组仅是推迟复发，随着随访时间的延长，这种无复发生存获益逐渐减弱；（2）对照组中有61%的复发者选择交叉至试验组接受T+A方案治疗。此外，疗程过长是否也是原因之一，仍需进一步研究 ［ 28 ］ 。KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究表明，免疫治疗联合化疗能提高晚期胆管癌患者的生存率，确立了其在一线治疗中的地位 ［ 29 , 30 ］ 。目前，更多研究正在探索将胆管癌的免疫治疗拓展至围手术期应用。

辅助免疫治疗通过激活针对脱落CTC或MRD的抗肿瘤免疫反应，重塑机体的免疫抑制微环境，从而不利于癌细胞在体内的播散和定植，进而减少术后肿瘤的转移和复发。相较于在原发肿瘤切除后低肿瘤负荷下进行的辅助免疫治疗，术前进行新辅助免疫治疗的优势在于，利用原发肿瘤的肿瘤新抗原增强免疫治疗效果，更广泛地激活免疫活性细胞并形成免疫记忆，从而增强术后辅助免疫治疗的效果。新辅助配合辅助免疫治疗不仅能覆盖围手术期，还能提供观察免疫治疗反应的机会 ［ 31 , 32 ］ 。关于黑色素瘤的NADINA研究也表明，新辅助+辅助免疫治疗的围手术期模式较单纯术后辅助免疫治疗明显降低了术后复发率，为后续肝胆肿瘤开展围手术期免疫治疗提供了参考 ［ 33 ］ 。多组学免疫评估分析证明，在实体瘤中，新辅助免疫治疗能够有效逆转免疫抑制状态，并激活抗肿瘤免疫反应 ［ 34 ］ 。肝胆肿瘤临床研究的初步结果提示，新辅助+辅助治疗模式具有可喜的效果，并显著改善了患者的无复发生存 ［ 32 ］ 。因此，新辅助+辅助免疫治疗有望成为肝胆肿瘤围手术期治疗的新模式。然而，仍有许多问题亟须解决：（1）如何选择最佳获益人群：生物学标志物检测是最佳途径，已探索多个生物学标志物，但尚需进行多中心验证。（2）如何进一步提高疗效：联合治疗是一个途径，但具体联合方案及新辅助联合辅助免疫治疗、重塑微环境免疫增效方案等值得进一步研究。（3）如何避免新辅助免疫治疗效果不佳而错失手术机会？（4）如何预测和干预肿瘤耐药，以及避免肿瘤爆发性进展问题？

免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）是另一个需要重视的问题。目前irAEs的识别与管理主要基于中晚期肿瘤的免疫治疗研究，在围手术期应用新辅助联合辅助免疫治疗仍有许多安全性问题有待回答：（1）如何鉴别围手术期irAE、外科应激创伤和并发症？（2）有效免疫治疗会增加术后系统炎症反应，甚至炎性因子风暴，如何权衡？（3）如何评估可能导致的组织延迟愈合，或术后感染风险增加？（4）因新辅助免疫治疗irAE可能导致肿瘤进展失去原有手术机会，如何预判并取舍？

四、免疫治疗时代对传统根治性切除理念的再思考

1.选择性淋巴结保留策略：淋巴系统是肿瘤转移的重要途径。胆管肿瘤等实体瘤根治手术通常要联合区域淋巴结清扫。清除有肿瘤转移的淋巴结对提高肿瘤外科治疗效果有重要作用。然而，有研究表明，扩大淋巴结清扫范围并不一定能推迟肿瘤复发或改善患者长期生存 ［ 35 ］ 。尤其在免疫治疗时代，研究者重新认识到淋巴系统除作为肿瘤转移的途径外，同时是肿瘤免疫耐受、对肿瘤抗原呈递、T细胞启动，以及对免疫治疗产生反应的关键场所。临床前研究发现，淋巴结是树突状细胞向T细胞呈递肿瘤抗原的主要场所。肿瘤淋巴系统的净效应是否促进转移或增强抗肿瘤免疫，取决于不同解剖部位淋巴系统的器官特异性 ［ 36 , 37 ］ 。

值得注意的是，免疫治疗可能依赖于功能完整且未受损的宿主免疫解剖结构，而传统淋巴结清扫理论上阻碍了肿瘤-淋巴轴上的宿主抗肿瘤免疫。在实体瘤新辅助免疫治疗试验中观察到外周淋巴细胞的扩增，这也间接支持了保留淋巴系统功能对围手术期免疫治疗有一定的积极作用 ［ 38 ］ 。在围手术期免疫治疗下，如何进一步精准检测和诊断肿瘤淋巴结转移、选择淋巴结清扫或保护策略，并根据淋巴结的病理学检查结果指导进一步的辅助免疫治疗，仍需更多的研究。

2.完全缓解的器官保留与去手术化策略：免疫治疗后，部分患者可获得完全缓解。完全缓解的分类和判定标准包括：（1）临床完全缓解（clinical complete response，cCR）：临床表现消失，肿瘤标志物转阴；（2）放射学完全缓解（radiological complete response，rCR）：影像学检查显示肿瘤消失或无活性肿瘤残留；（3）病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）：手术切除标本病理学检查证实无活性肿瘤细胞。目前，降期转化治疗肝细胞癌的小样本研究报告显示，pCR率为30%~50% ［ 24 ， 39 ］ 。完全缓解患者进行手术切除的目的包括：（1）使患者获得更长的无病生存期和总体生存期；（2）去除可能残存的癌细胞，通过病理学检查结果指导术后辅助治疗；（3）减少药物暴露时间，降低系统治疗相关不良反应（特别是证实为pCR的患者）。然而，目前尚无明确证据表明手术切除可进一步延长完全缓解患者的生存时间。有小样本回顾性研究表明，对于降期转化达到rCR或cCR的肝癌患者，“观察-等待”策略的生存预后与再切除相当 ［ 40 ］ 。

此外，在伴错配修复缺陷的结直肠癌研究中，新辅助免疫治疗使95%的患者肿瘤退缩，68%的患者获得pCR，随访两年均无复发 ［ 25 ］ 。鉴于此，有研究者提出“肿瘤免疫消融”的概念，即成功的免疫治疗需经历最初的免疫逃逸和肿瘤进展，以及后续1~3个月的免疫效应激活，并在3~6个月免疫治疗达到最佳反应，通过形成三级淋巴结构和肿瘤免疫记忆T细胞和B细胞，最终达到肿瘤清除的效果；而新辅助治疗后的根治性手术（通常不超过3个月）会中断免疫记忆屏障的形成过程，弱化免疫治疗效果 ［ 41 ］ 。因此，在对免疫治疗敏感的特定人群中，“等待-观察”策略有望实现去手术化的效果，为肿瘤治疗带来革命性突破。

五、结语

随着肿瘤免疫认知不断深化和免疫治疗快速发展，我们应认识到肿瘤外科治疗的双重作用，坚持肿瘤外科微创理念、最大限度地减少手术创伤和应激，是未来肿瘤治疗发展的方向。术后的免疫抑制状态成为围手术期免疫治疗的关键窗口期。新辅助免疫治疗能够利用原发肿瘤的肿瘤新抗原，最大化免疫治疗的效果，更广泛地激活免疫活性细胞，并产生免疫记忆，从而增强术后辅助免疫治疗的效果。新辅助治疗与术后辅助免疫治疗的联合应用是肿瘤治疗的新趋势，有望进一步提高免疫治疗的效果，延长患者的无复发生存期。在免疫治疗时代的影响下，我们有必要重新审视传统的“根治性切除”理念。在围手术期免疫治疗的框架内，需要探索如何更精确地检测和诊断肿瘤的淋巴结转移，并据此制定淋巴结清扫或保护的策略。此外，对于免疫治疗敏感的患者群体，“等待-观察”策略有可能实现去手术化和器官保护的目标，这可能标志着肿瘤治疗理念的革新。

参考文献【略】

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