摘要：大约每九名65岁及以上的人中就有一人患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症病因。虽然某些特定基因发生突变会导致阿尔茨海默病，但这种关联仅占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。绝大多数患者并没有已知致病基因的突变；相反，他们患有“自发性”阿尔茨海默病，其病因尚不清楚。

大约每九名65岁及以上的人中就有一人患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症病因。虽然某些特定基因发生突变会导致阿尔茨海默病，但这种关联仅占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。绝大多数患者并没有已知致病基因的突变；相反，他们患有“自发性”阿尔茨海默病，其病因尚不清楚。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能帮助解开阿尔茨海默病的谜团，并发现一种此前被视为阿尔茨海默病生物标志物的基因——PHGDH，实际上通过破坏大脑中的基因调控发挥着致病作用。研究小组于4月23日在 《细胞》杂志上发表了他们的研究成果。

01 生物标志物？致病元凶！

钟教授和他的团队对磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）进行了深入的研究，他们之前发现该酶是早期检测阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。在后续研究中，他们发现 PHGDH 基因的表达水平与阿尔茨海默病的大脑变化直接相关；换句话说，PHGDH 基因产生的蛋白质和 RNA 水平越高，疾病就越严重。研究小组对这种可重复的相关性很感兴趣，决定在最新的研究中调查是否存在因果关系。

研究人员利用小鼠和人类脑类器官发现，改变 PHGDH 表达量会对阿尔茨海默病产生重大影响：水平较低对应病情进展较慢，而水平升高则会导致病情加重。因此，研究人员确定 PHGDH 确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。

为了进一步佐证这一发现，研究人员在人工智能的帮助下确定，PHGDH 发挥着一种此前未被发现的作用：它会触发一条通路，扰乱大脑细胞开启和关闭基因的方式。这种干扰可能会导致一些问题，例如阿尔茨海默病的发展。

02 一个基因两种破坏

研究人员曾推测PHGDH代谢功能一定与阿尔茨海默病的结局有关。然而，他们所有旨在证明这一点的实验都失败了。

但他实验室的另一个阿尔茨海默病项目改变了这一切，该项目的重点并非PHGDH。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个特征：大脑中普遍存在的失衡，导致细胞无法控制哪些基因被开启或关闭以发挥其特定作用。研究人员很好奇 PHGDH 是否在该过程中发挥着未知的调节作用，因此他们向现代人工智能寻求帮助。

借助人工智能，他们得以将 PHGDH 蛋白的三维结构可视化。在该结构中，他们发现该蛋白的一个亚结构与一类已知转录因子中已知的 DNA 结合结构域非常相似。这种相似性仅仅体现在结构上，而非蛋白质序列上。

在发现该亚结构后，研究小组证明，该蛋白质可以激活两个关键的靶基因。这会破坏微妙的平衡，引发一系列问题，并最终导致阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH 具有一种先前未知的作用，它独立于其酶功能，通过一种新的途径导致自发性阿尔茨海默病。

03 自发性病例的新希望

现在研究人员已经发现了这种机制，他们想要弄清楚如何进行干预，从而可能找到一种有助于治疗这种疾病的候选治疗方案。

鉴于PHGDH是一种如此重要的酶，过去曾有研究对其可能的抑制剂进行过研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的关注，他们再次借助人工智能进行三维可视化和建模。他们发现 NCT-503 确实抑制了 PHGDH 的调控作用。

研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试了NCT-503，发现它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆力和焦虑测试中表现出显著改善。

研究人员确实承认他们的研究存在局限性。其中之一就是目前尚无完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，这些小鼠模型中携带已知致病基因的突变。尽管如此，钟教授表示，结果仍然是令人鼓舞的。“现在有一种候选疗法已被证实有效，并有可能进一步进入临床试验，”钟南山说。“或许会有全新类型的小分子被开发成未来的疗法。”

新闻来源：Neuroscience

论文参考: Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease”

来源：启真脑机智能基地