摘要：2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25日至30日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤研究领域最具影响力的学术盛会之一，大会始终致力于推动癌症早期发现、机制解析及治疗创新的前沿探索，每年汇聚全球顶尖智慧共绘抗癌蓝图。

前言

2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25日至30日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤研究领域最具影响力的学术盛会之一，大会始终致力于推动癌症早期发现、机制解析及治疗创新的前沿探索，每年汇聚全球顶尖智慧共绘抗癌蓝图。

在本次年会上，涌现了多种新一代KRAS G12C抑制剂及联合治疗策略，为KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来更多选择。医脉通将本文将三项新一代KRAS抑制剂研究内容整理编译如下，以飨读者。

CT022 / 1

Divarasib联合migoprotafib治疗KRAS G12C阳性NSCLC

研究背景

Divarasib（GDC-6036）是一种口服、高效、选择性的新一代KRAS G12C抑制剂，已在KRAS G12C阳性NSCLC患者中作为单药治疗显示出显著的临床活性和良好的耐受性。临床前研究表明，抑制SHP2可以增加KRAS-GDP的占有率，从而增强KRAS G12C抑制剂的抗肿瘤效果。本文报告divarasib联合migoprotafib（GDC-1971；SHP2抑制剂）治疗NSCLC患者的临床疗效和安全性数据。

研究方法

在这项正在进行的I期研究（NCT04449874）中，患者每日接受200 mg或400 mg的divarasib联合20 mg、40 mg或60 mg的migoprotafib口服治疗，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。研究终点包括初步抗肿瘤活性（根据RECIST v1.1标准）、安全性（根据NCI-CTCAE v5标准）和药代动力学分析。在治疗第1周期第1天和第3周期第1天进行循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。

研究结果

截至2024年4月1日，共有74例NSCLC患者接受divarasib联合migoprotafib治疗，其中48例患者既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。患者既往中位全身治疗线数为2线（范围：0-7），中位治疗持续时间为7.2个月（范围：0.3-26.0）。

在48例既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中（基线时均存在可测量病灶），经确认的客观缓解率（ORR）为43.8%，中位无进展生存期（PFS）为15.2个月（95%CI：8.4-NE）。与单药divarasib治疗相似，联合治疗组在第3周期第1天观察到ctDNA水平下降。

总体而言，70例（94.6%）患者发生至少1例治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE（≥15%）包括腹泻、恶心、呕吐、外周水肿、血肌酸磷酸激酶升高、疲劳、淀粉酶升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高和丙氨酸转氨酶（ALT）升高。32例（43.2%）患者发生3-4级TRAE，其中腹泻11例（14.9%），ALT升高4例（5.4%），肺炎、血小板减少和中性粒细胞减少各3例（4.1%）。未发生5级TRAE。23例（31.1%）患者因TRAE降低divarasib剂量，32例（43.2%）降低migoprotafib剂量。2例（2.7%）患者因TRAE停用divarasib，5例（6.8%）停用migoprotafib。

联合用药时divarasib与migoprotafib的药代动力学特征与各自单药治疗时相似。

研究结论

Divarasib联合migoprotafib在KRAS G12C阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。

CT138 / 4

HS-10370治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤

研究背景

HS-10370是一种选择性、共价、口服生物可利用的KRAS G12C抑制剂。本文报告了HS-10370-101研究（NCT05367778）人体I期试验的最新结果，该研究评估了HS-10370单药治疗的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特征。

研究方法

研究纳入晚期或转移性实体瘤患者。患者每日口服一次HS-10370（200-1600 mg），直至疾病进展、不耐受或撤回同意。剂量递增采用"滚动6"设计，主要终点包括安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学特征和疗效评估。

研究结果

截至2024年11月25日，研究共纳入63例晚期实体瘤患者，57例携带KRAS G12C突变，其中48例为NSCLC、8例为结直肠癌（CRC），1例为胰腺癌。中位随访时间为16.7个月。

在48例可评估疗效的KRAS G12C突变NSCLC患者中，研究者评估的未确认ORR（uORR）为62.5%，确认ORR（cORR）为54.2%，疾病控制率（DCR）为93.8%。中位缓解持续时间（DoR）和中位PFS分别为13.5个月和11.3个月。

在22例接受HS-10370≥400 mg QD一线治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，uORR达77.3%，cORR为72.7%，DCR为95.5%，中位DoR和中位PFS分别为9.7个月和11.1个月。

在19例接受HS-10370≥400 mg QD二线及以上治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，uORR为57.9%，DCR为94.7%，中位DoR和中位PFS分别达20.3个月和12.5个月。

在5例可评估疗效的KRAS G12C突变CRC患者中，cORR为60%，DCR为80%，中位PFS为7.8个月。

安全性方面，81%患者出现TRAE。发生率≥10%的TRAE包括AST升高（28.6%）、ALT升高（28.6%）、贫血（25.4%）、腹泻（17.5%）、体重增加（14.3%）、食欲下降（12.7%）、皮疹（12.7%）、高甘油三酯血症（11.1%）、恶心（11.1%）、乏力（11.1%）和窦性心动过速（11.1%）。3级TRAE发生率为22.2%，未报告4级或5级TRAE。最常见的3级TRAE为AST升高（3.2%）、QT间期延长（3.2%）和肌酸激酶升高（3.2%），发生率较低，其余3级TRAE均为孤立事件。TRAE导致给药中断、减量和终止治疗的发生率分别为11.1%、7.9%和1.6%。

研究结论

延长随访后，HS-10370在晚期KRAS G12C阳性实体瘤患者中持续表现出显著且持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。

CT266

新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001单药治疗KRAS G12C抑制剂耐药的NSCLC

研究背景

第一代KRAS G12C抑制剂的耐药机制具有多样性，既往研究数据显示其异质性特征表现为治疗后出现多重亚克隆事件。G12C靶标结合（TE）不完全及KRAS G12C抑制剂诱导的G12C扩增是第一代KRAS G12C抑制剂的主要耐药机制。D3S-001作为新一代KRAS G12C抑制剂，在现有的研究中展现出更强效、更快速且完全的TE特性，能更有效地清除活性KRAS突变蛋白。临床前研究中，D3S-001在对sotorasib和adagrasib耐药的异种移植模型中实现了肿瘤消退。I期研究显示其在NSCLC、CRC和胰腺导管腺癌（PDAC）中安全性良好且具有早期疗效潜力。本文报道一项正在进行中的针对KRAS G12C抑制剂耐药NSCLC患者的II期试验（NCT05410145）的初步结果。

研究方法

符合入组条件的患者为经历史检测确认KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，若既往接受过1种KRAS G12C抑制剂治疗（达到CR/PR或SD≥6个月）后出现影像学或临床证实的疾病进展（PD）。本队列中，患者接受600mg的D3S-001每日一次单药治疗。研究的主要终点包括疗效、安全性及液体活检ctDNA动力学特征。

研究结果

截至2025年2月14日，共入组20例患者。患者既往接受过的治疗包括FDA批准及试验性KRAS G12C抑制剂：7例接受sotorasib、1例adagrasib、12例其他试验性KRAS G12C抑制剂。在先前的治疗中，8例（40%）达到部分缓解（PR），7例（35%）达到疾病稳定（SD），5例（25%）最佳缓解（BOR）未知。14例（70%）在治疗进展后直接入组本研究。

中位随访4.7个月（范围：1.3-12.8个月），9例（45%）患者仍在接受治疗。6例（30%）达到PR，中位DOR为8.2个月，DCR为80%，20例中12例（60%）观察到肿瘤缩小。18例（90%）患者出现任意级别TRAE，其中2例（10%）为3级（无≥4级）。

在20例患者中，14例（70%）在基线期KRAS G12C ctDNA呈阳性[bG12C(+) ]。显著基线共存突变包括继发性KRAS变异（A146V、R68S及3例G12C扩增）、BRAF、EGFR、NTRK1/2/3、TP53等。在14例bG12C(+)患者中，11例实现了>90% G12C突变等位基因频率（MAF）降低，其中8例完全清除。所有6例影像学应答者均为bG12C(+)，其中5例实现G12C MAF完全清除。值得注意的是，3例KRAS扩增患者中，2例达到PR、1例SD。相反，对D3S-001治疗立即进展的患者携带switch II口袋突变（KRAS R68S）、BRAF V600E、MYC扩增、NTRK2、CDKN2A和PIK3CG等基线基因改变。该结果与临床前观察一致，显示D3S-001在包括KRAS G12C基因扩增在内的KRAS G12C抑制剂耐药异种移植模型中有效。

研究结论

该研究证实了D3S-001有望突破早期KRAS G12C抑制剂的局限性，解决KRAS G12C抑制剂耐药NSCLC患者未满足的临床需求，为KRAS G12C突变癌症患者提供新的治疗选择。

1.Jia Luo, et al. Divarasib plus migoprotafib combination treatment in patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 AACR Abstract CT022 / 1.

2.Xiangjiao Meng, et al. Safety and efficacy of HS-10370 in KRAS G12C-mutated advanced solid tumors: Updated results from phase 1 study. 2025 AACR Abstract CT138 / 4.

3.Herbert H. Loong, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2) .2025 AACR Abstract CT266.

编辑：Squid

排版：Squid

执行：Aurora

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来源：护士网健康