摘要：作为一种慢性、进行性、致死性的间质性肺疾病，长期以来被认为主要以进行性呼吸困难为典型特征。然而，越来越多的研究发现，咳嗽也是
特发性肺纤维化（IPF
）作为一种慢性、进行性、致死性的间质性肺疾病，长期以来被认为主要以进行性呼吸困难为典型特征。然而，越来越多的研究发现，咳嗽也是IPF患者中极为常见且具有重大影响的症状。既往数据显示，约50%～80%的IPF患者经历慢性咳嗽，其影响程度可与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼吸困难相媲美。
咳嗽不仅加重了IPF患者的躯体不适，更在心理和社会功能层面造成了显著负担。然而，目前针对IPF相关咳嗽的有效治疗手段仍然有限，且国际指南中对此缺乏明确推荐。本文结合近期研究进展，系统梳理IPF相关咳嗽的病理机制、临床特点、治疗策略及新兴治疗靶点，旨在为临床实践提供参考。咳嗽在IPF中的流行病学与临床意义
尽管IPF患者中慢性咳嗽的高发已得到公认，但其与疾病严重程度、进展及预后的具体关系尚存争议。
➤一项大型前瞻性研究（PROFILE研究）显示，IPF患者基线咳嗽负担（LCQ评分中位数16.1）较一般慢性咳嗽患者更严重，但随访一年后变化不大，且基线咳嗽负担与肺功能指标（FVC、DLCO）弱相关，与死亡风险无明显关联。
➤相反，其他研究则提示，咳嗽可能与疾病进展、肺功能下降及移植自由生存期缩短密切相关，提示咳嗽的严重程度可能具有一定的预后价值。
此外，咳嗽在IPF患者中的发生具有昼夜节律特征：白天频繁、夜间减少。平均每小时咳嗽事件可达9次，个别患者甚至高达39次。
IPF相关咳嗽的病理机制
IPF相关咳嗽的发生机制复杂，涉及多种因素，包括但不限于：
疾病本身的机制
➤肺实质结构改变：纤维化导致支气管拉扯和变形，气道机械稳定性下降。
➤神经感受器敏感性增加：支配气道的咳嗽敏感神经纤维对刺激过度反应，可能与神经营养因子（如NGF、BDNF）表达上调相关。
➤慢性炎症反应：持续的局部炎症反应可能增强咳嗽反射通路的兴奋性。
➤遗传因素：如MUC5B启动子位点的基因多态性曾被报道与咳嗽负担升高相关，但大样本研究未能证实。
伴随共病与外部因素
➤胃食管反流病（GORD）：无症状性反流常见，可导致微吸入，加重咳嗽。
➤阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：间歇性低氧可能激活促纤维化通路，同时加重咳嗽。
➤上气道咳嗽综合征、嗜酸性支气管炎等其他疾病；
➤吸烟史、药物不良反应（如ACEI）亦为重要诱因。
因此，IPF相关咳嗽应被视为多因素叠加的复杂病理过程，而非单一病因所致。
IPF相关咳嗽的治疗策略
尽管近年来IPF的抗纤维化治疗（如尼达尼布、吡非尼酮）取得进展，但针对咳嗽这一症状的控制依然充满挑战。目前尚无专门针对IPF相关咳嗽的国际指南，治疗往往依赖于临床经验和其他慢性咳嗽管理策略的类比。
抗纤维化治疗对咳嗽的影响
➤尼达尼布
在INPULSIS研究的后续分析中，尼达尼布虽能延缓肺功能下降，但在改善咳嗽相关生活质量方面并未显示明确优势。
➤吡非尼酮
在ASCEND研究中，吡非尼酮治疗组患者咳嗽发生率低于安慰剂组。后续探索性分析表明，吡非尼酮可在一定程度上减少咳嗽频率，并改善咳嗽相关的生活质量，尤其在FVC较好且氧饱和度较低的患者中效果更明显。
虽然上述抗纤维化药物可能带来间接获益，但其咳嗽控制效果有限，且非主要研究终点，提示需要更多针对性治疗手段。
共病管理
由于GORD、OSA、上气道综合征等共病在IPF患者中普遍存在，积极识别与治疗共病是咳嗽管理的重要组成部分。
➤胃食管反流：推荐有消化道症状者使用质子泵抑制剂（PPI），但对无症状者普遍使用的获益仍存争议。
➤阻塞性睡眠呼吸暂停：夜间使用持续气道正压通气（CPAP）可改善低氧状态，有助于控制咳嗽及延缓疾病进展。
➤药物评估：应警惕ACEI等潜在诱发咳嗽的药物，必要时替换。
非药物治疗手段
➤多模式言语治疗
言语治疗结合物理治疗可有效减少咳嗽频率、改善生活质量，尤其在与神经调节剂（如加巴喷丁、普瑞巴林）联合使用时效果更佳。
➤氧疗
有观察性研究提示，对于低氧血症的IPF患者，长期氧疗可能减轻咳嗽症状，但尚缺乏大规模RCT支持。
药物治疗探索
➤加巴喷丁与普瑞巴林
神经调节剂可通过降低咳嗽反射敏感性缓解慢性咳嗽。小规模随机对照试验显示加巴喷丁可显著改善咳嗽严重度及生活质量，但副作用（如嗜睡、眩晕）较常见。
➤阿米替林
作为三环类抗抑郁药，低剂量阿米替林在慢性咳嗽患者中显示出一定疗效，但耐受性问题需关注。
➤低剂量吗啡
最新PACIFY COUGH研究表明，低剂量缓释吗啡可显著减少IPF患者的白天咳嗽频率（下降约40%），但恶心、便秘等副作用需严密监测。
➤纳布啡缓释片
作为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，纳布啡缓释片在IPF相关咳嗽小样本研究中显示出咳嗽频率下降约75%的良好效果，目前正在进行更大规模的临床验证。
➤吸入钠色甘酸
虽然早期小规模试验显示一定的抗咳效果，但后续更大规模研究未能证实其显著疗效，目前不推荐常规使用。
➤他利度胺
低剂量他利度胺在小样本试验中显示咳嗽频率下降及生活质量改善，但高不良反应发生率限制了其广泛应用。
➤干扰素-α
尽管早期研究显示其可能减缓病程并改善咳嗽，但目前缺乏后续验证研究，尚不能推荐。
新兴靶点与候选药物
随着对IPF咳嗽神经机制的深入了解，多个新靶点与药物进入临床开发阶段：
➤P2X3受体拮抗剂（如Gefapixant、BLU-5937）
尽管在一般慢性咳嗽患者中显示出抑制咳嗽效果，但在IPF患者中的疗效仍不明确。
➤TRPV1受体拮抗剂、TRPM8激动剂
针对气道感觉神经的调节，部分分子在早期研究中显示潜在效果，但尚处于临床验证阶段。
➤神经激肽-1受体拮抗剂（如Orvepitant）
初步研究提示对慢性咳嗽有一定抑制作用，未来有望成为治疗IPF咳嗽的新手段。
未来展望
IPF相关咳嗽作为一种严重影响患者生活质量、但治疗手段严重不足的临床问题，亟需进一步研究与创新。未来发展方向包括：
➤建立统一的咳嗽评估标准与患者分型体系；
➤将咳嗽控制作为IPF临床研究的核心终点之一；
➤加强对新型神经调节靶点的开发与转化；
➤设计更大样本、更长随访周期的高质量RCT，以验证新药物及多模式治疗策略的疗效与安全性。
正如现有证据所显示，咳嗽干预虽未必能直接延长生存期，但对改善生活质量、减轻症状负担具有不可替代的重要意义，应当成为未来IPF全程管理的重要一环。
参考文献：
Carvalho da Silva MA, Mouro de Santos Rolo RM, Pereira Catarata MJ, de Sousa Antunes Dias Padrão EF. Cough in idiopathic pulmonary fibrosis: what is new. Breathe (Sheff). 2025 Apr 17;21(2):240176. doi: 10.1183/20734735.0176-2024. PMID: 40255292; PMCID: PMC12004257.来源：医脉通呼吸科一点号1