AE后如何重启治疗？这份“达”案带来了疗效与安全性的双重获益！艾的“例”量，伴“妮”同行

摘要：1。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的主要治疗手段，但耐药问题亦是其面临的一大难题，CDK4/6抑制剂的问世为解决这一难题提供了新的治疗前景。目前，国内已获批的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利。其中，达尔西利是恒瑞医药自主研发的

导读

1。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的主要治疗手段，但耐药问题亦是其面临的一大难题，CDK4/6抑制剂的问世为解决这一难题提供了新的治疗前景。目前，国内已获批的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利。其中，达尔西利是恒瑞医药自主研发的1.1类创新药，也是我国首个自主研发的新型高选择性的CDK4/6抑制剂，兼顾疗效与安全性，具有充实的中国循证医学证据，是中国HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的优选方案。本期【“艾”的例量，伴“妮”同行】栏目，青岛大学附属医院乳腺中心宋玉华教授将分享一例HR+/HER2-乳腺癌诊疗病例，该患者在历经两次手术且单药内分泌治疗失败后，接受阿贝西利联合氟维司群治疗，但治疗期间出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应，后续改用达尔西利联合氟维司群治疗至今，患者间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应明显减少，且疾病处于长期获益状态。

病例介绍

患者女，61岁，右乳癌保乳术后近10年，局部复发右乳切除术后4年，胸壁复发3年余。

既往史、个人史、月经婚育史、家族史无特殊。

第一阶段：原发灶的发现与处理

2015年9月，患者发现右乳肿物。

手术治疗：2015年9月，患者因右恶性肿瘤行右乳肿块扩大切除+腋窝淋巴结清扫术。

原发灶病理结果：（右）乳腺浸润性导管癌（组织学II级），ER（++，10%）、PR（++，50%）、HER-2（1+）、Ki-67（20%），右前哨淋巴结内见癌转移（1/3，宏转移），右腋窝淋巴结内未见癌转移（0/19）。

诊断：右乳恶性肿瘤（HR+/HER2-）伴腋窝淋巴结转移

辅助治疗：8周期EC-T方案化疗，而后行25周期放疗，先后接受托瑞米芬、阿那曲唑进行内分泌治疗。

第二阶段：右乳复发灶的处理

2021年1月，患者右乳腺癌复发。

手术治疗：2021年1月，患者因右乳恶性肿瘤保乳术后复发行右乳癌单纯切除术。

复发灶病理结果：（右）乳腺浸润性导管癌（组织学II级）， ER（+++，90%），PR（++~+++，40%），HER2（0），CK5/6（-），Ki-67（约30%）。

诊断：右乳腺癌复发（HR+/HER2-）

辅助治疗：6周期TP方案化疗。

第三阶段：胸壁结节的转移与处理

2021年12月，患者发现胸壁结节。

胸壁结节病理结果：低分化腺癌，免疫组化ER（+，3%），PR（+~++，10%），HER2（0），Ki-67（+，约10%），考虑乳腺来源，未累及（上、下、内、外、基底）手术切缘。

诊断：右乳癌术后胸壁复发（HR+/HER2-）

Q1：

患者先后接受托瑞米芬、阿那曲唑进行内分泌治疗，但均因内分泌耐药导致治疗失败，最终引发疾病进展，后续应如何选择有效的治疗方案？

宋玉华教授

对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂的出现带来了新的治疗希望。作为一种创新药物，CDK4/6抑制剂可抑制CDK4和CDK6激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖2。同时，CDK4/6抑制剂还能抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗产生协同增效的作用，延缓和逆转内分泌耐药2。多项研究证实，CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗内分泌治疗失败人群，可改善患者的无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险2。CSCO乳腺癌指南推荐，对于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的HR+乳腺癌患者，可选择氟维司群与CDK4/6抑制剂的联合治疗方案。目前，国内已获批上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利。然而，2022年1月，达尔西利获批上市不久，瑞波西利尚未在国内获批，哌柏西利虽已在国内获批上市但未被纳入国家医保目录，仅阿贝西利已获批且被纳入医保。因此，在本次病例中，医生采用了阿贝西利联合氟维司群的治疗策略。

2022年1月，患者采用氟维司群联合阿贝西利的方案。2023年3月，PET-CT检查结果显示，患者胸壁及腋窝内仍存在有肿瘤活性的组织；血常规结果提示，患者存在贫血以及骨髓抑制；肺部CT结果显示，患者左肺下叶斑片影，考虑间质性肺炎改变，右肺慢性炎性病变，放射性肺炎可能性大；肿瘤标记物CA153 32 U/ml（正常值

图1 2023年3月，PET-CT检查结果

图2 2023年3月，患者肺部CT检查结果

图3 2023年3月，患者血常规检查结果

Q2：患者因出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应而停用阿贝西利，此后的治疗方案该如何制定？

宋玉华教授

本次病例中，间质性肺炎的不良反应是导致该患者停药的最大原因。值得注意的是，不同CDK4/6抑制剂的不良反应谱存在差异，某些导致停药的AE在其他CDK4/6抑制剂中的不良反应报告中发生率可能更低，甚至从未被提及。因此，对于因AE停用CDK4/6抑制剂的患者，或可通过更换CDK4/6抑制剂更好地管理AE，从而改善患者的生活质量，增强治疗的持续性与用药依从性。目前，意大利药品管理局（AIFA）已批准在CDK4/6抑制剂治疗中出现不可接受毒性的患者，可换用另一种CDK4/6抑制剂3。在国内临床可及的4种CDK4/6抑制剂中，阿贝西利导致的间质性肺炎在亚裔人群的比例较高（MonarchE研究），而达尔西利相关间质性肺炎尚未有相关报道。而且达尔西利引入哌啶结构，消除GSH trapping风险，避免潜在的肝脏毒性，使得达尔西利的肝脏安全性更优，≥3级肝酶异常发生率较低，更适合需长期服药的HR+晚期乳腺癌患者4,5。同时，一项中国多中心CDK4/6抑制剂观察性横断面研究显示，达尔西利的乏力、脱发、腹泻等整体可感知的不良反应最低，安全性更易管理此外，达尔西利的疗效亦令人瞩目。DAWNA⁃1研究表明，达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗后进展的患者中展现出无进展生存（PFS）的显著获益（15.7个月vs 8.5个月），疾病进展或死亡风险降低了58%（HR 0.42，95%CI 0.31~0.58）5。2021年12月达尔西利凭借此研究的出色疗效，在中国获批上市，联合氟维司群用于治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。2023年6月基于DAWNA-2研究，NMPA批准达尔西利新适应症，联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗。2024年，SABCS更新了无进展生存期(PFS)预设最终分析结果，与安慰剂组相比，INV评估达尔西利组的中位PFS显著延长：33.4个月(95% Cl：29.6-39.0) vs 19.3个月(95% Cl：16.5-22.5)；HR=0.56；95% CI：0.44-0.72；单侧p6。而且，达尔西利已被纳入国家医保目录，不限治疗线数、不限绝经状态，不限联合方案，全面覆盖HR+HER2-晚期乳腺癌患者，药物可及性强，可以全面减轻患者经济负担。

因此，本例患者在阿贝西利治疗出现间质性肺炎及骨髓抑制等不良反应后，改用达尔西利联合氟维司群的治疗方案。

2023年3月，患者改用氟维司群+达尔西利方案，治疗获益持续至今已超2年时间。改用达尔西利治疗12月、21个月后，乳腺超声均示，患者的胸壁、腋窝淋巴结等部位长期处于稳定状态且未出现新发病灶。安全性方面，患者再未出现肺部不良反应，且肺部炎症斑片影好转，骨髓抑制方面同样表现逐渐好转，且未出现新的不良反应，全面证明了达尔西利联合氟维司群的持久疗效和良好的安全性。

图4 达尔西利治疗前后乳腺超声结果

图5 达尔西利治疗前后肺部CT结果

图6 达尔西利治疗前后血常规结果

小结

该例HR+/HER2-乳腺癌患者先后历经两次手术，发生乳腺癌胸壁转移后接受阿贝西利联合氟维司群治疗。治疗14个月后，患者因间质性肺炎的发生改用达尔西利联合氟维司群治疗方案，治疗持续至今已超2年时间。在达尔西利治疗期间，患者的耐受性良好，生活质量明显改善，疾病得到了有效控制，进一步证明了达尔西利联合氟维司群的持久疗效和良好的安全性。当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，其中，达尔西利凭借其疗效优异、安全性良好和中国循证确切的优势，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更具价值的治疗选择。我们也期待达尔西利能够助力更多的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者跨越生命的瓶颈，迈向更长久、更高质量的生活旅程；更期待达尔西利为未来科研进步、原研创新赋予更多的应用空间，能够为临床医生提供更优的治疗选择。

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