摘要：近日，北京协和医院联合团队取得了一项震撼学界的成果，他们运用冷冻电镜技术，首次成功解析出异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）的精细三维结构。这可不是一个普通的科研成果，它为困扰医学界多年的异戊酸血症发病机制研究开辟了全新路径，也为相关治疗手段的研发带来了前所未有的希望

近日，北京协和医院联合团队取得了一项震撼学界的成果，他们运用冷冻电镜技术，首次成功解析出异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）的精细三维结构。这可不是一个普通的科研成果，它为困扰医学界多年的异戊酸血症发病机制研究开辟了全新路径，也为相关治疗手段的研发带来了前所未有的希望。

异戊酰辅酶A脱氢酶，这个名字听起来或许有些陌生，但它在人体代谢过程中扮演着关键角色。它主要参与亮氨酸的分解代谢，负责将异戊酰辅酶A转化为3 - 甲基巴豆酰辅酶A。一旦IVD出现功能缺陷，亮氨酸的毒性代谢物就会在体内大量堆积，进而引发异戊酸血症。这种疾病虽属于罕见病范畴，却会给患者带来极大的痛苦，患儿常常出现呕吐、代谢性酸中毒等症状，严重时甚至会导致脑损伤，对患者及其家庭造成沉重的打击。

长久以来，科学家们一直致力于攻克异戊酸血症的发病机制难题，然而IVD的结构动态性极高，底物结合机制也异常复杂，使得其精确工作机制始终如同迷雾一般难以捉摸。此次北京协和医院联合团队另辟蹊径，通过优化蛋白纯化策略，借助冷冻电镜技术，终于成功获取了IVD酶在无底物结合状态，以及与底物异戊酰辅酶A、丁酰辅酶A结合状态下的高分辨率结构，最高分辨率可达2.55Å，近乎原子分辨率。这一成果就像是为科学界提供了一台精密的“显微镜”，让大家首次如此清晰地观察到IVD的真实模样。

研究人员惊喜地发现，IVD呈现出独特的“四叶草”结构，由四个相同亚基组成，每个亚基又包含两个α - 螺旋域和一个β - 折叠域，共同形成了独一无二的“U型”底物通道。这个特殊的通道结构犹如一把精准的“分子锁”，只对短链且带有支链的酰基辅酶A“青睐有加”，而长链底物则会因空间位阻的缘故无法进入催化中心，这也就完美解释了IVD为何只对特定代谢物产生催化作用。

在解析出IVD结构的基础上，研究团队并未停下探索的脚步。他们进一步对16个致病突变位点进行了精准定位研究，结果发现其中9个位点竟然直接影响底物结合区域的空间构象。为了深入探究这些突变对IVD生理功能的影响，团队构建了多个IVA相关突变体，并开展了酶活性和热稳定性实验。实验结果令人震惊，像A314V、E411K等突变，竟然能导致酶活性丧失高达80%以上。例如，E411K突变将原本带负电的谷氨酸替换为带正电的赖氨酸，这看似微小的变化，却直接干扰了FAD的腺苷部分结合，进而严重影响了四聚体的稳定性，使得IVD的功能严重受损。

这项研究成果意义重大，堪称异戊酸血症研究领域的一座里程碑。从科学研究层面来看，它首次从原子层面清晰地解释了突变的致病机理，极大地加深了我们对IVD酶结构与功能关系的理解，为后续深入研究代谢性疾病的发病机制提供了极为重要的理论基础和研究范式。从临床应用角度来说，它建立起了“突变 - 结构 - 功能”之间的对应关系，这对于提升异戊酸血症的基因诊断准确性具有不可估量的价值，医生可以据此更准确地预测患者预后，为患者制定更具针对性的个性化治疗方案。更为关键的是，它为开发基因编辑疗法和靶向药物提供了坚实的结构生物学依据。基于这些珍贵的结构数据，团队负责人张抒扬教授透露，他们设计的分子矫正剂目前已顺利进入临床前研究阶段，这无疑让众多深受异戊酸血症折磨的患者和家庭看到了康复的曙光。

北京协和医院联合团队的这一突破性成果，不仅彰显了我国科研团队在罕见病研究领域的雄厚实力和卓越智慧，也为全球罕见病治疗事业做出了重要贡献。相信在不久的将来，随着相关研究的不断深入和治疗技术的持续创新，异戊酸血症等罕见病将不再是患者无法逾越的“生命鸿沟” 。#奕健行##国际罕见病日#

来源：奕健行